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        甲狀旁腺功能減退癥患者服用雙氫速固醇引發(fā)急性腎衰竭伴高鈣血癥病例分析

        2021-07-08 07:31:44周佳雁蔣曉紅王龍
        中國全科醫(yī)學(xué) 2021年24期
        關(guān)鍵詞:高鈣血癥減退癥利尿

        周佳雁,蔣曉紅,王龍

        高鈣血癥可以引起精神、神經(jīng)、心臟、胃腸道、泌尿系統(tǒng)等癥狀,表現(xiàn)為嚴重嘔吐、脫水、酸堿平衡失調(diào)、意識不清等高鈣危象。高鈣血癥常見的病因為甲狀旁腺功能亢進癥及惡性腫瘤,醫(yī)源性維生素D制劑過量引起的高鈣血癥較少見[1]。雙氫速固醇(DHT)是長效維生素D制劑,曾常用于甲狀旁腺功能減退癥患者的治療,后因性價比較低被骨化三醇等短效維生素D衍生物替代,但目前仍有少數(shù)患者在服用DHT[2]。本例DHT中毒患者以乏力、食欲不振為首發(fā)癥狀,伴有急性腎衰竭及高鈣血癥,提示臨床醫(yī)生及患者對DHT中毒的警惕性,建議服用DHT的患者定期監(jiān)測血鈣(SCa)水平,存在其他疾病或聯(lián)合使用其他藥物時應(yīng)謹防高鈣血癥的發(fā)生。

        1 病例簡介

        患者,女,57歲,因“乏力、食欲不振伴發(fā)腎功能損害45 d”于2019-11-04入住常州市第一人民醫(yī)院。2013年患者因甲狀腺結(jié)節(jié)引起氣管右移行手術(shù)治療,術(shù)后并發(fā)甲狀旁腺功能減退癥,服用骨化三醇膠丸,1片/次,2次/d,碳酸鈣D3片,1片/d,隨后多次查SCa均偏低,并伴有下肢抽搐癥狀。半年后患者自行停藥,改為服用葡萄糖酸鈣口服液2~4支/d,并堅持服用5年。2018年開始,患者又自行將用藥方案改為DHT,0.5 mg/d,聯(lián)合碳酸鈣D3片,3片/d,整個服藥過程中未監(jiān)測SCa。此次入院前45 d,患者無明顯誘因下出現(xiàn)乏力、食欲不振,于本市其他醫(yī)院進行檢查,血肌酐(Scr)144 μmol/L↑,血尿酸(UA) 636 μmol/L↑,予別嘌醇片治療,患者服藥后自覺乏力癥狀加重;入院前1天檢查白細胞計數(shù)(WBC)13.9×109/L↑,中性粒細胞計數(shù)(N)10.4×109/L↑,血紅蛋白(Hb)118 g/L↓,Scr 450 μmol/L↑,UA 486 μmol/L↑,SCa 5.10 mmol/L↑。既往史:患者否認腎功能不全病史;患者病程中發(fā)生2次上呼吸道感染,自服阿奇霉素;患者有高血壓病史10年,平時自服1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸二甲酯(一種二氫吡啶類鈣拮抗劑)和纈沙坦氫氯噻嗪片控制血壓;有腦梗死病史;2013年因甲狀腺結(jié)節(jié)行甲狀腺+甲狀旁腺全切術(shù),現(xiàn)服用左甲狀腺素鈉片治療。入院查體:體溫36.3 ℃,心率90次/min,血壓 129/73 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),意識清晰,精神萎靡,雙肺呼吸音清,心率齊,腹軟。初步診斷:急性腎衰竭、高血壓、甲狀腺功能減退癥、高鈣危象、甲狀旁腺功能減退癥。

        入院后血常規(guī):WBC 12.7×109/L,N 9.4×109/L,Hb 111 g/L↓。尿常規(guī):尿微量白蛋白72.2 mg/L↑,尿微量白蛋白/肌酐20.5 mg/mmol↑,尿β2微球蛋白23.0 mg/L↑,尿α1微球蛋白16.1 mg/dl↑,尿轉(zhuǎn)鐵蛋白6.4 mg/L↑,尿球蛋白G 10.7 mg/L。生化檢查:甲狀旁腺激素(PTH)<1 ng/L↓,骨鈣素33.6 μg/L↑,總Ⅰ型膠原氨基端肽56.5 μg/L,Ⅰ型膠原羧端肽485.9 ng/L。Scr 458 μmol/L↑,尿素氮 (BUN)16.9 mmol/L↑,SCa 4.02 mmol/L↑,UA 475 μmol/L↑。甲狀腺功能、糖類抗原153、糖類抗原125、糖類抗原199、糖類抗原724、神經(jīng)特異性烯醇化酶、癌胚抗原、甲胎蛋白、鱗狀細胞癌相關(guān)抗原、人附睪蛋白均未見明顯異常。超聲檢查示甲狀腺全切術(shù)后改變;胸部+腹部CT檢查示脂肪肝。

        診治及隨訪結(jié)果:為明確診斷,建議行腎臟穿刺活檢,但患者拒絕。病程中予以停用DHT、維生素D制劑,靜脈補液、降鈣素針皮下注射、呋塞米靜脈注射(表1)。2019-11-13復(fù)查血常規(guī):WBC 8.4×109/L,N 5.4×109/L,Hb 94 g/L↓,BUN 8.8 mmol/L ↑,Scr 172 μmol/L ↑,UA 285 μmol/L,SCa 2.22 mmol/L,血磷1.04 mmol/L?;颊叱鲈汉?周,復(fù)查Hb、SCa、Scr、BUN恢復(fù)至參考范圍(表2)。遂服用DHT 0.5 mg/次,1次/3 d,碳酸鈣D3片口服,1片/d,之后多次復(fù)查SCa均在參考范圍,且患者無肢體抽搐癥狀。

        表1 患者住院期間治療措施及血鈣水平變化Table 1 Changes in Scr and SCa levels with different treatments

        表2 住院期間患者血鈣和血肌酐變化Table 2 Changes of SCa and Scr levels during hospitalization

        2 討論

        2.1 DHT中毒和高鈣血癥 JALBERT等[3]報道了1例甲狀旁腺功能減退癥患者在服用DHT期間發(fā)生高鈣血癥(SCa 4.14 mmol/L)并伴有腎功能不全、心律不齊、缺血性心臟病,后予以停藥,行補液、利尿、雙膦酸鹽治療后,SCa恢復(fù)至參考范圍。由于目前臨床上尚無有效的方法能測定血清DHT水平[3],DHT引起的高鈣血癥缺乏特異性的臨床表現(xiàn),因此,臨床上關(guān)于DHT中毒引起高鈣血癥的診斷主要根據(jù)相關(guān)用藥史進行排他性診斷[4]。JENSTERLE等[2]報道了1例老年患者因入院前6~8周誤將長期服用的DHT劑量由1.7 ml/d改為2.5 ml/d,出現(xiàn)乏力、食欲不振伴意識異常入院,SCa 3.7 mmol/L;根據(jù)病史,在排除其他引起高鈣血癥的疾病后,考慮為DHT中毒,予以停藥、補液、利尿、糖皮質(zhì)激素、雙膦酸鹽治療后,患者SCa恢復(fù)正常。本例甲狀旁腺功能減退癥患者,自行將補鈣方案調(diào)整為DHT,0.5 mg/d,聯(lián)合碳酸鈣D3片,3片/d,在治療過程中從未監(jiān)測SCa,最終考慮為藥物過量引起的高鈣血癥。

        2.2 DHT與其他藥物聯(lián)合 對于長期服用DHT且SCa維持在參考范圍的患者,建議定期監(jiān)測SCa。因為在特殊情況下,DHT仍可引起高鈣血癥,甚至是高鈣危象。SHOMALI等[5]報道了1例35歲妊娠合并甲狀旁腺功能減退癥的女性患者,長期服用DHT和碳酸鈣,孕期SCa控制在參考范圍,但在產(chǎn)后兩周余出現(xiàn)高鈣血癥(SCa 19.2 mg/dl),予以停藥,SCa恢復(fù)至參考范圍;之后無需任何維生素D制劑或鈣片,SCa一直維持在參考范圍,直至產(chǎn)后12周SCa開始下降,予以及時補充碳酸鈣及骨化三醇后,SCa維持在參考范圍。哺乳期甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)可刺激甲狀旁腺激素-PTHrP受體,從而彌補了甲狀旁腺功能低下女性低PTH水平,此時若不及時減量或停用DHT則可能引起高鈣血癥。

        BOOTS等[6]報道了1例中年女性間質(zhì)性肺病患者既往因甲狀腺乳頭狀癌行手術(shù)治療,術(shù)后并發(fā)甲狀旁腺功能減退癥長期服用DHT和鈣劑治療,SCa一直控制在參考范圍;在住院期間因左房室瓣狹窄行左房室瓣置換術(shù),術(shù)后出現(xiàn)高熱,考慮結(jié)核感染,予以利福平治療;由于利福平增強了DHT在體內(nèi)向活性更高的25-(OH)DHT轉(zhuǎn)化,導(dǎo)致鈣吸收增加,引起高鈣血癥。同時,高鈣血癥引起腎臟排鈣水平增高,滲透性利尿引起有效血容量減少,肌酐清除率降低,碳酸氫鹽重吸收增加及堿中毒。堿中毒又可以導(dǎo)致鈣吸收選擇性增強,加重高鈣血癥。此時患者仍按照原劑量服用DHT,不僅刺激腸道吸收鈣,更增加了骨吸收,最終該患者出現(xiàn)了高鈣危象(SCa 5.95 mmol/L)。

        因此建議服用DHT的患者,即使平時SCa一直控制在參考范圍,也需定期監(jiān)測,尤其是在治療過程中并發(fā)其他疾病或聯(lián)合使用其他藥物時,謹防高鈣血癥的發(fā)生。

        2.3 DHT和急性腎衰竭 有研究認為DHT引起的腎功能不全歸因于高鈣性腎損傷[7]。JEHLE等[8]報道了5例服用DHT期間發(fā)生高鈣血癥和腎功能不全的患者,經(jīng)腎活檢證實腎損傷的原因是由于高鈣血癥導(dǎo)致腎鈣化。HYMES等[9]分別用骨化三醇和DHT治療慢性腎功能不全和腎性骨營養(yǎng)不良的24例患者,治療前后評估腎功能惡化的速度,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種藥物均不會加重腎損傷,說明DHT本身不具備腎毒性。嚴重的高鈣血癥可通過收縮腎小動脈、在腎小管內(nèi)形成結(jié)晶等機制導(dǎo)致腎損傷。腎損傷根據(jù)高鈣血癥的嚴重程度和病情發(fā)展的快慢而異,急性高鈣血癥以腎損傷為主,稱為高鈣血癥腎病,通常是可逆的;慢性高鈣血癥造成的腎損傷伴有腎實質(zhì)內(nèi)鈣沉積,肌酐清除率進行性下降。

        本例患者為老年女性,否認慢性腎臟病史,此次起病急,短期內(nèi)Scr明顯升高,CT檢查提示雙腎未見明顯異常,經(jīng)過積極治療,Scr逐漸下降,支持急性腎衰竭的診斷。由于該患者近期食欲不振,同時因高鈣血癥可引起滲透性利尿,WBC稍偏高且排除了其他感染性疾病,考慮該患者存在血液濃縮,引起Scr升高?;颊呓?jīng)補液后Scr漸恢復(fù)正常。

        2.4 DHT引起高鈣血癥的治療 短效維生素D制劑(例如骨化三醇)的t1/2短,其引起的高鈣血癥在停藥后僅持續(xù)1~2 d,予以補液、利尿治療后能快速糾正。DHT沉積在脂肪中并緩慢釋放,因此其引起的高鈣血癥不僅需要更長時間糾正,也需要更積極的治療方案,包括補液、利尿及使用糖皮質(zhì)激素、降鈣素及雙膦酸鹽。必要時可選擇血液透析以快速降低SCa。JEHLE等[8]發(fā)現(xiàn) DHT藥效能持續(xù)10 d。BLIND等[4]在DHT停用后20周才觀察到藥效逐漸消失。

        SELBY等[10]在一組維生素D中毒患者中觀察到帕米膦酸較糖皮質(zhì)激素更能迅速降低SCa。RIZZOLI等[11]報道靜脈注射氯膦酸鹽可糾正維生素D中毒引起的高鈣血癥和高鈣尿癥,而潑尼松龍治療效果不明顯。QUACK等[12]在4例DHT中毒患者中單用帕米膦酸15 mg成功糾正高鈣血癥。BLIND等[4]對1例服用DHT引起高鈣危象患者予以補液、利尿治療,早期患者的SCa快速下降,但4周后,SCa維持在3 mmol/L左右,直到予以帕米膦酸鹽15 mg治療后,SCa恢復(fù)并長期維持在參考范圍。

        本例患者診斷為DHT中毒引起的高鈣血癥,SCa極高,達到高鈣危象的診斷標準[13],同時患者存在急性腎衰竭,建議予以血液透析治療,但是患者家屬拒絕。考慮患者合并急性腎衰竭,暫未使用雙膦酸鹽,予以補液、利尿、降鈣素等治療后,有效控制了SCa。高鈣血癥不容易察覺且起病急,病死率極高。結(jié)合本例患者DHT中毒引起的高鈣血癥的診斷、治療及隨訪過程,提示臨床醫(yī)生和患者,由于DHT引起的高鈣血癥缺乏特異性臨床表現(xiàn),因此在服藥期間應(yīng)定期監(jiān)測SCa,謹防高鈣血癥的發(fā)生。一旦發(fā)現(xiàn)SCa升高,在排除其他相關(guān)疾病的基礎(chǔ)上(包括甲狀旁腺功能亢進癥、甲狀旁腺癌、腫瘤性疾病等),可診斷為DHT引起的高鈣血癥。治療原則主要是降低SCa。與短效維生素D衍生物制劑相比,DHT引起的高鈣血癥持續(xù)時間更長,發(fā)生率更高。因此建議停用DHT,待患者SCa恢復(fù)至參考范圍后,改為短效維生素D衍生物制劑治療。

        作者貢獻:周佳雁負責(zé)文獻的收集,撰寫論文;蔣曉紅負責(zé)文章的構(gòu)思和設(shè)計,患者檢查結(jié)果的分析及治療方案的制定;王龍負責(zé)患者信息的收集及隨訪。

        本文無利益沖突。

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