廖月園，牟建軍

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 西安 710061)

目前，肥胖已成為重大的全球挑戰(zhàn)之一。到2025年，全球男性肥胖患病率將達(dá)到18.0%，女性將超過21.0%[1]。大量證據(jù)表明，超重和肥胖與心血管健康密切相關(guān)，包括高血壓、糖尿病、冠心病和高脂血癥等[2-3]。國(guó)內(nèi)外兒童肥胖的發(fā)生率也在逐年增加，有關(guān)數(shù)據(jù)表明全球范圍內(nèi)患有肥胖癥的兒童高達(dá)10.0%，發(fā)病率高居慢性疾病首位，目前肥胖已發(fā)展成為影響青少年健康的公共衛(wèi)生問題[4]。

肥胖是一系列心臟代謝疾病發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，這些疾病通常在成年期表現(xiàn)出來，但也可能起源于兒童時(shí)期[5]。已有越來越多的研究開始關(guān)注兒童肥胖所帶來的健康問題。并且，兒童時(shí)期的體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)軌跡可獨(dú)立于成人BMI，獨(dú)立預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期心臟代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)[6]。然而，關(guān)于從兒童時(shí)期到成人時(shí)期肥胖的長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)及其縱向增長(zhǎng)趨勢(shì)卻很少被研究。因此，本研究的目的是確定受試者的BMI增長(zhǎng)曲線，以評(píng)估從兒童至成人的BMI長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)及縱向趨勢(shì)，并探索較高的BMI長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)和縱向趨勢(shì)與成年心臟代謝表型之間的關(guān)系。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

本研究于1987年對(duì)陜西省漢中市農(nóng)村地區(qū)的6～15歲在校中小學(xué)生4 623人進(jìn)行血壓、身高、體重等基線調(diào)查，建立“兒童高血壓研究隊(duì)列”，此后分別于1989年、1992年、1995年、2005年、2013年及2017年對(duì)該隊(duì)列進(jìn)行隨訪，共隨訪了30年，隨訪率為60.1%。失訪原因包括移民、服兵役、精神類疾病及死亡等。排除患有嚴(yán)重心腦血管疾病、卒中、無血液樣本或丟失測(cè)量數(shù)據(jù)等。最后，在進(jìn)一步排除隨訪次數(shù)小于4次的受試者后，共1 553名成年人至少接受了4次及以上的隨訪檢查(童年和成年時(shí)至少各檢查2次)，被納入本研究。該研究方案已獲得西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院學(xué)術(shù)委員會(huì)批準(zhǔn) (XJTU1AF2015LSL-047)，并進(jìn)行臨床注冊(cè)(NCT02734472)。本研究的所有參與者均簽署了知情同意書。對(duì)于18歲以下的未成年人，知情同意書由其監(jiān)護(hù)人簽署。

1.2人體測(cè)量

本研究采用統(tǒng)一調(diào)查問卷，采集受試者的基本個(gè)人信息，包括吸煙、飲酒、既往史(高血壓、糖尿病、心梗、卒中等)及家族史等，同時(shí)由經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的工作人員測(cè)量身高、體重、腰圍及臀圍等。身高和體重在身著內(nèi)衣和脫鞋帽情況下進(jìn)行，體重測(cè)量精確到0.5kg，身高測(cè)量精確到0.2cm，連續(xù)測(cè)量2次，取平均值。BMI=體重(kg)÷[身高(m)]2。

按照世界衛(wèi)生組織(WHO)有關(guān)血壓測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一培訓(xùn)及考核工作人員并進(jìn)行坐位血壓的測(cè)量。測(cè)量環(huán)境要求安靜、舒適。受試者測(cè)量前30min禁止吸煙，飲用咖啡、濃茶及劇烈活動(dòng)等，測(cè)量前安靜休息5min，使用合適的袖帶測(cè)量右上臂坐位血壓。重復(fù)測(cè)量3次血壓，每次間隔2min，血壓水平定義為3次血壓測(cè)量的平均值。

1.3生化檢測(cè)

在參與者禁食8～10h后，由經(jīng)驗(yàn)豐富的護(hù)士在早上采集空腹靜脈血樣本。常溫3 000r/min(離心機(jī)半徑為16cm)離心10min，分離血清和血漿于-80℃冰箱保存?zhèn)溆?。采用日?060型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血生化指標(biāo)，包括空腹血糖、血尿酸、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

1.4定義

依據(jù)WHO對(duì)吸煙的定義，將“一生中連續(xù)或累計(jì)吸煙6個(gè)月或以上者”定義為吸煙者[7]。飲酒者定義為每天飲酒(烈性酒、啤酒或葡萄酒)，并持續(xù)6個(gè)月及以上者[8]。我們使用美國(guó)成人治療組(adult treatment panel,ATP)第三次報(bào)告Ⅲ (ATP-Ⅲ)來定義代謝健康狀態(tài)[9-10]。其中腰圍與BMI具有共線性，所以沒有被使用。具體來說，達(dá)到以下4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)即被定義為心臟代謝異常：①收縮壓升高(≥130mmHg)和/或舒張壓升高(≥85mmHg)，或正在接受降壓治療；②甘油三酯升高(≥1.7mmol/L)或服用降脂藥物；③空腹血糖升高(≥5.6mmol/L)或進(jìn)行糖尿病藥物治療(胰島素和口服降糖藥)；④HDL-C降低(男性<1.04mmol/L，女性<1.29mmol/L)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1構(gòu)建BMI生長(zhǎng)曲線模型

以年齡為橫坐標(biāo)，以從兒童到成人的多個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)得的BMI為縱坐標(biāo)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，構(gòu)建每個(gè)受試者的BMI二次元生長(zhǎng)曲線[11]。通過曲線下面積(area under the curve，AUC)來計(jì)算BMI的長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)及縱向趨勢(shì)。如圖1所示，將每個(gè)受試者隨訪期間的曲線參數(shù)積分再除以隨訪時(shí)間得到AUC值。總AUC(a+b)被定義為BMI長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)；而增量AUC(a)，由主體內(nèi)的變異性決定，代表著線性和非線性縱向趨勢(shì)的結(jié)合，被定義為BMI的縱向趨勢(shì)[12]。由于AUC法測(cè)量了長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)和趨勢(shì)，因而比其他縱向分析模型更有優(yōu)勢(shì)。我們分別確定了總AUC及增量AUC四分位數(shù)，并將第四分位數(shù)作為BMI長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)較高組及BMI縱向趨勢(shì)較高組。

注：將BMI的AUC計(jì)算為受試者隨訪期間曲線參數(shù)的積分；a=增量AUC，b=基線AUC，總AUC=a+b。

2.2一般資料

本研究代謝健康組986人，代謝異常組567組。代謝異常組較代謝健康組有更高的BMI長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)及縱向趨勢(shì)(P<0.05)，見表1。

表1 代謝健康組和代謝異常組一般資料比較[n(%),M(P25,P75)]

注：*數(shù)據(jù)采用表示。

2.3不同組間心臟代謝表型的比較

BMI長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)較高組發(fā)生心臟代謝異常202例，發(fā)病率為52.1%(202/388)；BMI長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)正常組發(fā)生心臟代謝異常365例，發(fā)病率為31.3%(365/1 165)，BMI長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)較高組心臟代謝異常發(fā)病率顯著高于BMI長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)正常組(χ2=53.967，P<0.001)；BMI縱向趨勢(shì)較高組發(fā)生心臟代謝異常率為53.9%，較BMI縱向趨勢(shì)正常組30.7%明顯升高(χ2=67.214，P<0.001)，見圖2。

圖2 不同組間心臟代謝異常的患病率

2.4多因素Logistic回歸分析

以心臟代謝表型的二分類分組變量為因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，BMI長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)及縱向趨勢(shì)均與遠(yuǎn)期心臟代謝異常有關(guān)，其OR值及95%CI分別為2.593(2.003～3.358)、3.126(2.428～4.024)，P<0.001。并且，BMI長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)及縱向趨勢(shì)與遠(yuǎn)期高血壓、糖尿病及高脂血癥均有關(guān)，見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析BMI的長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)和縱向趨勢(shì)與心臟代謝異常的關(guān)系

3討論

3.1兒童超重及肥胖現(xiàn)狀

兒童時(shí)期是生命周期中身心健康發(fā)展的關(guān)鍵時(shí)期。而近30年來，全球兒童超重率及肥胖率均呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，已成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。2017年5月11日正式發(fā)布的《中國(guó)兒童肥胖報(bào)告》指出，如果不采取有效的干預(yù)措施，到2030年，預(yù)期我國(guó)0～7歲兒童肥胖率將達(dá)到6.0%，肥胖兒童數(shù)將增至664萬人；7歲及以上學(xué)齡兒童超重肥胖率將達(dá)到28.0%，超重肥胖的兒童數(shù)將增至4 948萬人[13]。兒童肥胖可對(duì)心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等帶來危害，嚴(yán)重危害兒童健康。兒童肥胖防控工作已刻不容緩。

本研究通過對(duì)陜西省漢中市兒童隊(duì)列的30年持續(xù)隨訪，重點(diǎn)關(guān)注從兒童時(shí)期起B(yǎng)MI的累積負(fù)擔(dān)和縱向趨勢(shì)，從一個(gè)新的角度審視兒童超重和肥胖問題，并探索其對(duì)遠(yuǎn)期心臟代謝健康的危害。

3.2 BMI長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)及縱向趨勢(shì)與遠(yuǎn)期心臟代謝表型的關(guān)系

心臟代謝異常主要是以高血壓、糖代謝及脂肪代謝異常為表現(xiàn)的癥候群，極易誘發(fā)嚴(yán)重的心血管疾病，對(duì)個(gè)體健康威脅極大。心臟代謝異常是多種基因及環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，其中肥胖是高危因素。兒童期肥胖與心臟代謝健康密切相關(guān)，是誘發(fā)心臟代謝異常的重要因素，對(duì)兒童及成年后的生命健康威脅極大[14]。

在本研究中，我們擬合了個(gè)體從兒童時(shí)期至成年時(shí)期的BMI曲線，來評(píng)估其BMI的長(zhǎng)期累積負(fù)擔(dān)及縱向發(fā)展趨勢(shì)，并進(jìn)一步探索其與心臟代謝表型的關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn)成年后心臟代謝異常的個(gè)體比心臟代謝健康的個(gè)體有更高的BMI負(fù)擔(dān)，而這種負(fù)擔(dān)，從兒童時(shí)期已經(jīng)開始累積。而且，BMI長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)較高組發(fā)生心臟代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)約為BMI長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)正常組的2.6倍(OR=2.593)；BMI縱向趨勢(shì)較高組發(fā)生心臟代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)約為BMI縱向趨勢(shì)正常組的3.1倍(OR=3.126)。這些結(jié)果提示，由于超重或者肥胖導(dǎo)致心臟代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)起源于兒童時(shí)期，并且從兒童時(shí)期開始累積，這種累積負(fù)擔(dān)越大，增長(zhǎng)趨勢(shì)越猛，發(fā)生心臟代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)越高。提示早期開展兒童肥胖防控工作，防治兒童肥胖對(duì)于預(yù)防成年心臟代謝異常、預(yù)防心血管事件的發(fā)生具有重要意義。

3.3 BMI長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)及縱向趨勢(shì)與遠(yuǎn)期高血壓、糖尿病及血脂異常的關(guān)系

肥胖與預(yù)期壽命縮短有關(guān)，其中最主要是因?yàn)榉逝挚梢鹨幌盗写x紊亂問題，包括高血壓、2型糖尿病及血脂異常等，導(dǎo)致心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。①肥胖與高血壓：肥胖兒童體內(nèi)脂肪聚積過多，導(dǎo)致機(jī)體耗氧量增加，從而加重心臟負(fù)荷，引起高血壓疾病。本研究發(fā)現(xiàn)，從兒童時(shí)期到成人時(shí)期BMI累積負(fù)擔(dān)較高組及縱向趨勢(shì)較高組發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)均約為正常個(gè)體的2.2倍。②肥胖與糖尿?。悍逝謨和w內(nèi)聚積了大量脂肪，而脂肪的長(zhǎng)期堆積會(huì)降低器官對(duì)胰島素的敏感性，致使機(jī)體葡萄糖代謝出現(xiàn)異常，糖耐量下降，這也解釋了肥胖的長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)與2型糖尿病的發(fā)病關(guān)系。本研究直接客觀地闡明了從兒童時(shí)期開始BMI的長(zhǎng)期累積負(fù)擔(dān)對(duì)于遠(yuǎn)期糖耐量異常的影響。③肥胖與血脂異常：肥胖會(huì)造成體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂，尤其是導(dǎo)致甘油三酯及HDL-C的升高，而這兩者對(duì)心臟健康尤為重要。研究表明，甘油三酯與HDL-C的比值可以獨(dú)立預(yù)測(cè)心血管事件和心血管高危因素患者的長(zhǎng)期死亡率[15]。本研究以兒童到成人的BMI累積負(fù)擔(dān)作為影響因素，再次證實(shí)了這一結(jié)論。

3.4局限性

本研究仍然存在以下局限性。首先，我們的研究對(duì)象主要來自中國(guó)北方農(nóng)村地區(qū)，將這些結(jié)論推廣到其他種族或民族時(shí)，應(yīng)考慮研究人群的種族限制。其次，本研究的參與者年齡為6歲及以上兒童，缺乏6歲以下兒童的數(shù)據(jù)。最后，我們的研究中沒有包含身體活動(dòng)及飲食數(shù)據(jù)，因而無法排除這些因素對(duì)結(jié)局指標(biāo)的影響。

綜上所述，本研究確定了所有受試者從童年到成年的BMI增長(zhǎng)曲線，表明高BMI的長(zhǎng)期負(fù)擔(dān)及縱向趨勢(shì)顯著增加了心臟代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)。超重及肥胖對(duì)心臟代謝的影響始于生命早期。我們強(qiáng)調(diào)從小控制體重對(duì)心臟代謝健康的重要性。