楊燕瓊， 羅 美， 雷 清， 陳 濤, 余曉丹

2.四川省成都市第五人民醫(yī)院耳鼻喉科， 四川 成都 611130)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS)是指因上氣道阻塞或塌陷引起的睡眠時(shí)低通氣或呼吸暫停的一種疾病，臨床表現(xiàn)為睡眠時(shí)打鼾，并伴呼吸暫停，夜尿次數(shù)增多，晨起后口干、嗜睡、記憶力衰退等[1,2]。呼吸暫停往往會(huì)引起反復(fù)發(fā)作的高碳酸血癥或低氧血癥，并可能導(dǎo)致多器官、多系統(tǒng)損害，包括高血壓、冠心病、糖尿病、腦卒中等，甚至出現(xiàn)夜間猝死，危害極大[3]。近年來(lái)，隨著我國(guó)生活節(jié)奏加快和居民生活方式改變，OSAHS 發(fā)病率呈遞增趨勢(shì)且發(fā)病年齡越發(fā)年輕化。同時(shí)，有統(tǒng)計(jì)顯示，約有1/5的成年人患有中度OSAHS，約有1/15的成年人患有重度OSAHS[4]。許多病例表明，OSAHS患者多合并患有心血管疾病，一些研究也開(kāi)始指向OSAHS與心血管疾病存在關(guān)聯(lián)[5,6]，但具體機(jī)制尚不明確，相關(guān)研究不多。生長(zhǎng)激素釋放肽(ghrelin)涉及調(diào)節(jié)呼吸及睡眠等與OSAHS病理相關(guān)的作用[7]，長(zhǎng)正五聚蛋白-3(pentraxin，PTX3)是近期發(fā)現(xiàn)的炎癥因子，部分學(xué)者認(rèn)為不良心血管事件與之存在關(guān)聯(lián)，且其在OSAHS患者中水平明顯增高[8]，而腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素-6(Interleukin，IL-6)也被認(rèn)為是心血管疾病的發(fā)病過(guò)程中的重要炎性因子，腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart type fatty acid binding protein， H-FABP) 、心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin I，cTnI)則是常常用于診斷心肌損傷的重要標(biāo)志物，因此，本文對(duì)ghrelin、PTX3、TNF-α、IL-6水平與NT-proBNP、HFABP、cTnI的相關(guān)性進(jìn)行研究，從而為OSAHS合并發(fā)生心血管疾病提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)并對(duì)其防治提供思路。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2018年6月至2020年6月于我院接受診治的OSAHS患者88例，根據(jù)多導(dǎo)睡眠儀檢測(cè)的呼吸暫停指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)，分為輕度組(530)24例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征治療臨床指南(2013)》OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡30～70歲；③對(duì)治療藥物無(wú)不良反應(yīng)；④無(wú)免疫疾病或免疫異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并患有其他呼吸道疾病；②心血管疾病患者；③惡性腫瘤患者；⑤急性感染疾病患者；⑥治療依從性低。另選取同期體檢的同年齡段30名健康體檢者作為健康組進(jìn)行對(duì)照。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。如表1所示，各組一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P>0.05。

表1 各組受試者的一般資料比較

1.2方法:①在所有受試者空腹8h后，于清晨抽取其靜脈血5mL，在4℃下靜置2h，然后使用低溫高速離心機(jī)3000r/min處理10min，提取血清，放入-20℃低溫環(huán)境下保存，待成批檢測(cè)。②ghrelin、PTX3、TNF-α、IL-6、NT-proBNP、HFABP、cTnI水平采用ELISA法檢測(cè)，試劑盒產(chǎn)自英國(guó)Solarbio公司，具體檢測(cè)及分析流程嚴(yán)格按說(shuō)明書規(guī)范操作。

2 結(jié) 果

2.1各組受試者ghrelin、PTX3、TNF-α、IL-6水平比較:OSAHS患者各組較健康組ghrelin、PTX3、TNF-α、IL-6水平顯著升高，且ghrelin、PTX3、TNF-α、IL-6水平隨輕度組、中度組、重度組順序升高，見(jiàn)表2。

表2 各組受試者ghrelin PTX3 TNF-α IL-6水平比較

2.2各組受試者心肌損傷標(biāo)志物NT-proBNP、HFABP、cTnI水平比較：OSAHS患者各組較健康組NT-proBNP、HFABP、cTnI水平顯著升高，且NT-proBNP、HFABP、cTnI水平隨輕度組、中度組、重度組順序升高，見(jiàn)表3。

表3 各組受試者心肌損傷標(biāo)志物NT-proBNP HFABP cTnI水平比較

2.3OSAHS患者ghrelin、PTX3、TNF-α、IL-6水平與心肌損傷的關(guān)系分析：OSAHS患者ghrelin水平與NT-proBNP、HFABP、cTnI水平均呈負(fù)相關(guān)，PTX3水平與NT-proBNP、HFABP、cTnI水平均呈正相關(guān)，TNF-α水平與NT-proBNP、HFABP、cTnI水平均呈正相關(guān)，IL-6水平與NT-proBNP、HFABP、cTnI水平均呈正相關(guān)。見(jiàn)表4。

表4 OSAHS患者ghrelin PTX3 TNF-α IL-6水平與心肌損傷的關(guān)系分析

3 討 論

OSAHS是一種表現(xiàn)為睡眠呼吸障礙的疾病，會(huì)引發(fā)一系列機(jī)體生理病變，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量并對(duì)身體健康造成威脅，特別存在增加是心血管疾病發(fā)病率，誘發(fā)心衰的風(fēng)險(xiǎn)。本對(duì)OSAHS患者ghrelin、PTX3、TNF-α、IL-6水平與心肌損傷的關(guān)系進(jìn)行分析，旨在為OSAHS合并發(fā)生心血管疾病提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)并對(duì)其防治提供思路。

H-FABP是一種新型小胞質(zhì)蛋白，在心臟中含量很高，而在心臟外濃度極低，當(dāng)心肌受到損傷時(shí)，H-FABP濃度會(huì)急劇上升，因此是診斷心肌損傷的重要標(biāo)志物[9]；NT-proBNP具有半衰期長(zhǎng)，分子量大,正常情況下在血中濃度穩(wěn)定的特點(diǎn)。不僅可評(píng)價(jià)心臟功能,還可用于評(píng)測(cè)早期心肌損傷。cTnI是調(diào)節(jié)肌肉收縮的重要物質(zhì)，由于其基本只在心肌表達(dá)，升高則代表心肌受到損傷，因此常被用來(lái)診斷心肌損傷。本研究發(fā)現(xiàn)，單純的OSAHS未合并發(fā)生心血管疾病的患者中，其NT-proBNP、HFABP、cTnI水平皆顯著高于健康受試者，且隨著輕度組、中度組、重度組順序依次升高。

Ghrelin主要在胃底泌酸腺合成，在左心室、主動(dòng)脈弓合成，不僅對(duì)分泌生長(zhǎng)激素有強(qiáng)烈促進(jìn)作用，也對(duì)能量代謝的調(diào)節(jié)有重要影響，并發(fā)揮著促進(jìn)機(jī)體漫波睡眠的功能。有研究發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者在晨起時(shí)空腹血糖水平高于健康受試者，其原因可能是夜間反復(fù)缺氧刺激茶酚胺的釋放過(guò)度，進(jìn)而導(dǎo)致糖原的分解血糖升高，與此同時(shí)，ghrelin與胰島素之間存在拮抗作用，并能夠調(diào)節(jié)飲食，能夠延緩動(dòng)脈硬化，改善心血管狀況[10]。本研究也表明，OSAHS患者Ghrelin水平較健康受試者更低，并隨患病輕重程度而遞減。

PTX3具有高親和性，可與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子結(jié)合而抑制其生物活性，從而阻礙心肌重塑。同時(shí)，PTX3還會(huì)促進(jìn)巨噬細(xì)胞的表達(dá)，并調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而參與心血管疾病的發(fā)病以及血栓形成的過(guò)程[11]。在本研究中，OSAHS患者PTX3水平較健康受試者更高，并隨患病輕重程度而遞增。

TNF-α主要由巨噬細(xì)胞分泌，是一種涉及到系統(tǒng)性炎癥的細(xì)胞因子。其功能主要是調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，可引起細(xì)胞凋亡，阻止腫瘤發(fā)生和病毒復(fù)制等。其功能失調(diào)被認(rèn)為和多種疾病存在關(guān)聯(lián)[12]。IL-6在急性炎癥反應(yīng)中處于中心地位，IL-6產(chǎn)生后誘導(dǎo)產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白(CRP)和降鈣素原(PCT)生成，與炎癥性疾病及感染程度直接相關(guān)。而本研究也發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者TNF-α及IL-6水平較健康受試者更高，且隨著輕度組、中度組、重度組順序依次升高。有文章指出，OSAHS主要病理變化在于間歇性缺氧，患者在睡眠過(guò)程中由于咽腔部狹窄或口咽部松弛崩塌，甚至導(dǎo)致上氣道堵塞時(shí)，會(huì)引起呼吸肌肉疲勞,導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷[13]。同時(shí)，為使大腦得到一定的供血和供氧,機(jī)體通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌產(chǎn)生各種炎癥因子，從而誘發(fā)內(nèi)皮功能障礙，和自主神經(jīng)功能紊亂以及一系列炎性反應(yīng)，引起心血管疾病的發(fā)生。本研究也發(fā)現(xiàn)，OSAHS患者ghrelin水平與NT-proBNP、HFABP、cTnI水平均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.384，r=-0.653r=-0.498；P<0.001)；OSAHS患者PTX3水平與NT-proBNP、HFABP、cTnI水平均呈正相關(guān)(r=0.892，r=0.740，r=0.823；P<0.001)；OSAHS患者TNF-α水平與NT-proBNP、HFABP、cTnI水平均呈正相關(guān)(r=0.680，r=0.657，r=0.760；P<0.001)OSAHS患者IL-6水平與NT-proBNP、HFABP、cTnI水平均呈正相關(guān)(r=0.674，r=0.666，r=0.778；P<0.001)。表明OSAHS患者ghrelin、PTX3、TNF-α、IL-6水平與心肌損傷存在一定關(guān)聯(lián)，而主要可能的原因在于呼吸不通暢和間歇性缺氧引起的炎性反應(yīng)對(duì)心血管的損傷，因此在對(duì)OSAHS的治療過(guò)程中要注意監(jiān)測(cè)其炎性因子水平。