賈思思，黃普超，魯一，張桂芳

(新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院 腫瘤內(nèi)二科，河南 新鄉(xiāng) 453000)

外周T細胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphomas，PTCLs)包括胸腺起源的成熟T淋巴細胞和NK細胞腫瘤，是一組具有高度異質(zhì)性的淋巴造血組織腫瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的6%～10%[1]。與B細胞淋巴瘤相比，PTCLs侵襲性更強，預(yù)后更差。目前治療主要參考侵襲性B細胞淋巴瘤方案，如CHOP(環(huán)磷酰胺+長春新堿+阿霉素+潑尼松)和CHOP樣方案，除間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)陽性間變大細胞淋巴瘤外，其他常見病理亞型的療效較差，生存時間短[2]。安羅替尼是一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，可抑制血管新生和腫瘤生長，達到抑制腫瘤進展的效果[3]?，F(xiàn)報道1例安羅替尼聯(lián)合CHOP方案治療的外周T細胞淋巴瘤病例，為臨床工作提供參考。

1 病歷資料

1.1 病史男性患者，73歲，因反復(fù)牙痛就診于新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院口腔科。查體發(fā)現(xiàn)左側(cè)上顎部局部腫塊伴潰爛，影響進食，抗生素治療未控制癥狀，潰瘍面積增大，治療無效。隨后行CT檢查，提示左側(cè)上頜骨旁軟組織影明顯增厚，呈蜂窩狀改變，最大層面約4.3 cm×2.6 cm，其密度不均勻，鄰近上牙槽骨質(zhì)密度不均勻，邊緣毛糙(見圖1)。

A為治療前左側(cè)上頜骨旁蜂窩狀病變；B為治療前左側(cè)上頜骨旁軟組織腫塊。

1.2 病理病變部位穿刺活檢，經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科會診后示：外周T細胞淋巴瘤，非特指型。免疫組化：EMA(-)、P40(-)、CD20(-)、CD3(-)、CD30(+)、CD38(-)、CD56(-)、CD15(-)、ALK(-)、CK8/18(-)、TIA-1(-)、Ki-67(+，約80%)、EBV(-)(見圖2)。

1.3 治療前檢驗檢查經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科會診并明確診斷，后轉(zhuǎn)入新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院淋巴瘤?？啤２轶w：一般健康狀態(tài)評分1分，淺表淋巴結(jié)未觸及，左側(cè)上顎可見一凸起腫塊，直徑約2 cm，局部潰瘍，污穢較多。進一步檢查血常規(guī)、電解質(zhì)和肝、腎功能，結(jié)果均正常。乳酸脫氫酶172.4 U·L-1(參考值120～250 U·L-1)，β2-微球蛋白2.25 mg·L-1(參考值0.8～2.8 mg·L-1)，EB病毒DNA 7.25×104IU·mL-1，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 252.4 ng·L-1(參考值6.25～142.2 ng·L-1，酶聯(lián)免疫吸附法)，乙肝五項2、5陽性，乙肝病毒DNA陰性，丙肝、梅毒、HIV陰性，頸胸腹盆腔CT平掃+增強提示：頸部可見稍大淋巴結(jié)，雙肺透過度不均勻，右肺上葉可見空洞樣病變伴鈣化，雙肺及胸膜下可見小結(jié)節(jié)影，無法測量強化程度；其余部位未見異常。骨髓細胞學(xué)及骨髓流式細胞學(xué)未見淋巴瘤累及。

1.4 診斷非霍奇金淋巴瘤-外周T細胞淋巴瘤，非特指型-Ann-Arbor分期I期-淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)1分-低危。

A為蘇木精-伊紅染色法(hematoxylin-eosin staining，HE染色)，×200；B為免疫組化CD20(-)，×200；C為免疫組化CD30(+)，×200；D為Ki-67，陽性約80%，×200；E為免疫組化ALK(-)，×200；F為免疫組化CD56(-)，×200。

1.5 治療患者高齡，對化療耐受性較差，IPI評分屬于低?；颊撸庵苎猇EGF增高，EB病毒陽性，Ki-67較高，預(yù)后相對較差，給予鹽酸安羅替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團，批準(zhǔn)文號H20180002)，每次8 mg，每日1次，連續(xù)口服14 d停藥7 d；聯(lián)合CHOP化療方案：注射用環(huán)磷酰胺(Baxter Oncology GmbH，注冊證號H20160467)，每次1.2 g，每個周期第1天靜脈滴注+注射用硫酸長春新堿(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H44021772)，每次2 mg，每個周期第1天靜脈滴注+注射用鹽酸吡柔比星(深圳萬樂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10930105)，每次80 mg，每個周期第1天靜脈滴注+醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021207)，每次100 mg，每日1次，每個周期第1～5天口服。21 d為1個周期。

1.6 轉(zhuǎn)歸2個周期后復(fù)查外周血VEGF降至133.4 ng·L-1，CT顯示腫塊明顯縮小(見圖3)。4個周期后復(fù)查上顎部位CT及MRI未見明顯腫塊，療效評價為未經(jīng)證實的完全緩解。在治療過程中，出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為2級血液學(xué)毒性，經(jīng)對癥治療后均可緩解，未延誤化療，目前患者口服安羅替尼膠囊維持治療中，生活質(zhì)量高。

A為治療2個周期后左側(cè)上頜骨旁蜂窩狀病變明顯縮小；B為治療2個周期后左側(cè)上頜骨旁軟組織腫塊明顯縮小。

2 討論

原發(fā)韋氏環(huán)的非霍奇金淋巴瘤常見于腭扁桃體和鼻咽部，常為彌漫性大B細胞淋巴瘤。發(fā)生在軟腭處并不常見，而發(fā)生在軟腭的PTCLs更少見[4]。因此，其臨床特征缺乏特異性，再加上取材部位的影響，加大了臨床和病理診斷難度。本例患者原發(fā)部位為上腭，臨床表現(xiàn)為咽痛、潰瘍，無其他全身癥狀，容易誤診為口腔潰瘍。活檢樣本與EB病毒相關(guān)的淋巴組織增生異常容易混淆，即使在PTCLs確診的情況下診斷成立，也很可能與陽性間變大細胞淋巴瘤混淆[5]。因此，要結(jié)合臨床表現(xiàn)、細胞形態(tài)、免疫組化結(jié)果等診斷，并排除其他特指型T細胞淋巴瘤，才能確保診斷成立。

VEGF是腫瘤中最常見的促血管生長因子，血液中的VEGF通過與血管內(nèi)皮細胞上的受體結(jié)合，激活細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進新生血管生長[6]。日本東京大學(xué)醫(yī)學(xué)院[7]于2017年發(fā)現(xiàn)，血清中VEGF可以促進皮膚T細胞淋巴瘤進展。因此，抑制VEGF信號可以成為治療T細胞淋巴瘤的潛在治療靶點。目前國內(nèi)已有3個獲批的抗血管生成藥物進入國家醫(yī)保目錄，包括血管內(nèi)皮生長因子抑制劑貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素恩度、小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑安羅替尼。

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院將“重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)聯(lián)合CHOP方案”用于初治血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤患者，有效率為78.6%(11/14)，但有35.7%(5/15)患者治療后出現(xiàn)心電圖異常等心臟毒性反應(yīng)，且難以耐受[8]。安羅替尼是一種新型小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制VEGFR、血小板源性生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體和干細胞生長因子受體等激酶，阻斷PI3K-AKT信號通路和MAPK/ERK信號通路，避免信號通路互補導(dǎo)致的耐藥，從而達到高效抑制血管新生的效果。且安羅替尼作用靶點集中，安全性好[9]。ALTER0303研究表明安羅替尼治療三線及三線以上晚期非小細胞肺癌的總生存時間為9.63個月，較對照組延長3.33個月，無進展生存時間較對照組延長3.97個月[10]。還有研究發(fā)現(xiàn)，安羅替尼在治療結(jié)腸腺癌、腎透明細胞癌、甲狀腺髓樣癌和軟組織肉瘤中也具有抗腫瘤效果和良好的安全性[11]。

一項研究應(yīng)用安羅替尼聯(lián)合化療、免疫療法治療14例鼻腔NK/T細胞淋巴瘤患者，近期有效率達100%，且患者可耐受[11]。目前，尚未見其他關(guān)于安羅替尼在治療非特指型外周T細胞淋巴瘤的報道。本例患者高齡，體質(zhì)稍差，對化療耐受性差，難以耐受高強度化療方案。患者血液VEGF增高，EB病毒拷貝數(shù)高，提示預(yù)后較差。臨床上選用“安羅替尼+CHOP”抗血管生成聯(lián)合化療方案治療后患者外周血VEGF下降，提示治療有效。CT及MRI復(fù)查顯示病灶明顯縮小，僅出現(xiàn)血液毒性不良反應(yīng)，安全性尚可，這為外周T細胞淋巴瘤的治療提供了新的思路。病理免疫組化CD30陽性表達，CD30屬于腫瘤壞死因子受體超家族，可作為潛在的治療靶點[12]。制定安羅替尼抗血管生成治療的聯(lián)合化療方案，2個周期后復(fù)查外周血VEGF降至133.4 ng·L-1，CT顯示腫塊明顯縮小，患者生活質(zhì)量提高，說明安羅替尼具有抗腫瘤效果和良好的安全性。

總之，外周T細胞淋巴瘤患者的預(yù)后較差，安羅替尼聯(lián)合CHOP治療在外周T細胞淋巴瘤中顯示出抗腫瘤效果，且安全性可。安羅替尼在展示出良好的抗腫瘤活性的同時，仍有一些問題需要進一步探討。其療效預(yù)測的潛在生物標(biāo)志物仍然不夠明確，聯(lián)合其他藥物治療的給藥時機、劑量、不良反應(yīng)預(yù)防等問題也有待進一步解決，其腫瘤耐藥機制也并不明確，這些都是未來的研究重點。