劉輝

(鎮(zhèn)平縣人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 南陽(yáng) 474250)

阿爾茨海默病(alzheimer disease，AD)是一種中樞神經(jīng)退行性病變，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知障礙和行為損害，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。目前臨床上多采用艾地苯醌治療AD，可改善腦功能代謝及腦功能障礙，對(duì)改善AD患者認(rèn)知功能狀態(tài)具有一定的促進(jìn)意義[1]。但臨床治療中，由于個(gè)體差異及其他因素的影響，部分AD患者接受艾地苯醌治療時(shí)病情控制不甚理想。卡巴拉汀對(duì)大腦皮質(zhì)區(qū)及海馬具有高度選擇性，可改善AD患者的認(rèn)知功能[2]，推測(cè)卡巴拉汀聯(lián)合艾地苯醌治療AD患者對(duì)延緩AD病情及功能改善具有一定積極意義。本研究旨在分析艾地苯醌聯(lián)合卡巴拉汀治療AD的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2020年6月在鎮(zhèn)平縣人民醫(yī)院接受艾地苯醌聯(lián)合多奈哌齊治療的35例AD患者作為對(duì)照組，另選取同期在鎮(zhèn)平縣人民醫(yī)院接受艾地苯醌聯(lián)合卡巴拉汀治療的35例AD患者作為觀察組。對(duì)照組男14例，女21例；年齡65～82歲，平均(73.45±4.17)歲；病程1～8 a，平均(4.57±1.14)a。觀察組男15例，女20例；年齡64～82歲，平均(72.98±4.21)歲；病程1.5～8 a，平均(4.75±1.11)a。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《神經(jīng)病學(xué)·第8版》[3]中AD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②為輕、中度，且可自主完成相關(guān)量表評(píng)估；③臨床資料完整。(3)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并血管性癡呆、帕金森病、額顳葉癡呆、路易體癡呆等疾??；②合并肝、腎功能不全；③合并惡性腫瘤；④合并感染性或傳染性疾病。

1.3 治療方法

1.3.1對(duì)照組 接受艾地苯醌聯(lián)合多奈哌齊治療。睡前口服多奈哌齊(陜西方舟制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030583)，起始劑量每次5 mg，每天1次，視患者實(shí)際情況增加至每次10 mg，每天1次。口服艾地苯醌(深圳海王藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970363)，每次30 mg，每天3次。連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3.2觀察組 接受艾地苯醌聯(lián)合卡巴拉汀治療。艾地苯醌的用法用量同對(duì)照組，口服卡巴拉汀(萬(wàn)全萬(wàn)特制藥江蘇有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203035)，起始劑量每次1.5 mg，每天2次，視患者情況，增加至每次3 mg，每天2次，最高劑量不超過(guò)每次6 mg，每天2次。連續(xù)治療6個(gè)月。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)(1)血清指標(biāo)：分別于治療前及治療6個(gè)月后采集兩組外周靜脈血3 mL，離心半徑15 cm，3 000 r·min-1離心10 min，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)和緩激肽(bradykinin，BK)水平。(2)患者認(rèn)知功能和日常生活能力評(píng)估：分別于治療前及治療6個(gè)月后采用蒙特利爾認(rèn)知測(cè)驗(yàn)(Montreal cognitive assessment，MoCA)[4]評(píng)估兩組患者認(rèn)知功能，條目包含注意與集中、執(zhí)行功能、語(yǔ)言等8項(xiàng)，總分30分，評(píng)分越高，認(rèn)知損害越輕；采用改良Barthel指數(shù)(modified Barthel index，MBI)[5]評(píng)估患者日常生活活動(dòng)能力，包括進(jìn)食、穿衣、上下樓梯等11項(xiàng)條目，總分100分，評(píng)分越高表示日常生活活動(dòng)能力越好。

2 結(jié)果

2.1 血清Aβ、BK水平治療前兩組患者血清Aβ、BK水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6個(gè)月后，兩組患者血清Aβ、BK水平均低于治療前，觀察組患者血清Aβ、BK水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后血清AΒ和BK水平比較

2.2 MoCA及MBI評(píng)分治療前兩組患者M(jìn)oCA及MBI評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后6個(gè)月兩組患者M(jìn)oCA及MBI評(píng)分均高于治療前，觀察組患者M(jìn)oCA及MBI評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能及日常生活能力比較分)

3 討論

目前AD的病因尚未闡明，關(guān)于AD的發(fā)病機(jī)制也存在多種學(xué)說(shuō)，如Aβ瀑布學(xué)說(shuō)、tau蛋白學(xué)說(shuō)、神經(jīng)血管假說(shuō)等，其中Aβ瀑布學(xué)說(shuō)影響最為深遠(yuǎn)。目前認(rèn)為Aβ的生成及清除失衡是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和AD發(fā)生的起始事件，其參與AD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。因此，有效降低血清Aβ水平，減輕AD患者認(rèn)知損害程度，延緩AD病情進(jìn)展，對(duì)患者預(yù)后改善具有重要臨床意義。

血清Aβ是由β淀粉樣前體蛋白(β-amyloid precursor protein，APP)水解形成，APP是一種集中表達(dá)于神經(jīng)元突觸部位的膜蛋白質(zhì)，經(jīng)蛋白酶裂解后形成Aβ，使血管壁淀粉樣變，導(dǎo)致血管硬化，彈性降低，進(jìn)而增加血管破裂或血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，且Aβ可誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，在細(xì)胞基質(zhì)沉淀聚積后，可導(dǎo)致神經(jīng)突退縮及神經(jīng)元變性，進(jìn)而促進(jìn)AD發(fā)生和發(fā)展[6]。BK是激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)產(chǎn)物，其水平升高可影響機(jī)體計(jì)算力、注意力、定向力等，致使神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)退行性病變，進(jìn)而增加AD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。艾地苯醌可通過(guò)血腦屏障激活線粒體功能，促進(jìn)腦部代謝，改善腦功能障礙，提高腦部葡萄糖的利用率，進(jìn)而促進(jìn)腺嘌呤核苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)生成，增強(qiáng)腦部神經(jīng)元能量及神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺代謝能力，減少神經(jīng)元細(xì)胞凋亡速率，延緩AD病情進(jìn)展[7]。本研究結(jié)果顯示，治療后6個(gè)月兩組患者血清Aβ和BK水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，提示艾地苯醌聯(lián)合卡巴拉汀治療AD可有效降低血清Aβ、BK水平，其原因可能為卡巴拉汀對(duì)腦內(nèi)海馬區(qū)及皮質(zhì)區(qū)具有高度選擇性，其可減緩APP的形成速率，這在一定程度上降低了Aβ水平。艾地苯醌可促進(jìn)ATP形成，增強(qiáng)腦部神經(jīng)元代謝及神經(jīng)遞質(zhì)代謝能力，可減緩神經(jīng)元細(xì)胞凋亡速率，降低血清BK水平。卡巴拉汀與艾地苯醌聯(lián)合應(yīng)用可以有效改善腦功能障礙，降低神經(jīng)元細(xì)胞凋亡速率，降低血清Aβ、BK水平。

本研究結(jié)果顯示，治療后6個(gè)月兩組患者M(jìn)oCA及MBI評(píng)分均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，提示艾地苯醌聯(lián)合卡巴拉汀治療AD可有效改善患者認(rèn)知功能，提高其日常生活能力，其原因?yàn)榘乇锦稍鰪?qiáng)腦部神經(jīng)元代謝及神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺代謝能力，而5-羥色胺可增強(qiáng)記憶力，保護(hù)神經(jīng)元免受興奮神經(jīng)毒素的損害，降低AD患者神經(jīng)損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減輕認(rèn)知損害程度，也在一定程度上提高患者的日常生活能力。卡巴拉汀可抑制乙酰膽堿酶(acetyl cholinesterase，AchE)活性，AchE可降解乙酰膽堿，終止神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)突觸后膜的興奮作用，致使神經(jīng)損傷?？ò屠⊥ㄟ^(guò)抑制AchE活性來(lái)增強(qiáng)腦部組織中釋放膽堿能的神經(jīng)元功能，促進(jìn)受損神經(jīng)修復(fù)及再生，進(jìn)而延緩AD病情進(jìn)展，促進(jìn)患者認(rèn)知功能的改善，繼而提高患者日常生活能力[8]。艾地苯醌聯(lián)合卡巴拉汀治療AD可有效促進(jìn)受損神經(jīng)修復(fù)及再生，抑制神經(jīng)凋亡速率，改善AD患者的認(rèn)知功能，提高其日常生活能力。

綜上所述，艾地苯醌聯(lián)合卡巴拉汀治療AD的效果較好，可降低AD患者血清Aβ和BK水平，改善認(rèn)知功能，提高日常生活能力。