付麗紅，李涓涓，張秋怡，郜維嘉，寧 婧，姚 斐△

（1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203；2. 上海中醫(yī)藥大學(xué) 針灸推拿學(xué)院，上海 201203；3. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200032）

疼痛，被定義為一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情緒體驗(yàn)，或與此類似的感覺和情緒體驗(yàn)[1]，不僅影響日常生活，甚至發(fā)展為抑郁癥導(dǎo)致自殺等不良后果[2]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國普通人群中慢性疼痛的發(fā)生率高達(dá)20%～50%，造成上千億的經(jīng)濟(jì)損失[3]。目前，治療多采取藥物治療方式，常見解熱抗炎鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥或阿片類藥物[4]。雖然臨床近期療效確切，但其易耐受的特點(diǎn)使遠(yuǎn)期療效欠佳。另一方面，藥物具有成癮風(fēng)險(xiǎn)且長期服用可能引起胃出血、肝臟損害、腎臟損害、高血壓等不良反應(yīng)[5-6]，尤其是老人和兒童[3，7]。為尋求解決疼痛問題的最優(yōu)化診療決策，研究者從安全、有效的角度開展了很多新型療法，例如針刺[8]、灸法[9]、激光治療[10]等。膏摩[11]是指將藥物制成藥膏作為介質(zhì)涂抹于人體表面，配合以推拿以防治疾病的一種中醫(yī)外治法?！妒?jì)總錄·九卷》有云：“摩與藥俱，使其駃利”。膏摩療法具有廣泛適應(yīng)證，運(yùn)用在內(nèi)、外、婦、五官科的各種有疼痛癥狀的疾病中[12-13]。然而，對(duì)不同種類疾病的鎮(zhèn)痛效果的優(yōu)劣尚無定論。因此，本研究通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析的方法評(píng)價(jià)膏摩療法治療各種疾病痛癥的安全性和有效性，以期為優(yōu)化痛癥患者治療方案提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 在中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane library、Web of Science 進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索年限為建庫至2021 年9 月1 日。中文檢索詞為“膏摩”“膏摩療法”“膏摩法”“臨床”，英文檢索詞為“Ointment Rubbing”“Clinical”。根據(jù)各文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫的檢索特征，采用主題詞及自由詞結(jié)合的方式制定不同策略。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究對(duì)象：主要臨床表現(xiàn)為疼痛的患者；（3）干預(yù)措施：治療組以膏摩療法為主，對(duì)照組以常規(guī)護(hù)理措施或安慰劑治療為主；（4）結(jié)局指標(biāo)：有效率為主要結(jié)局指標(biāo)，次要指標(biāo)為視覺模擬評(píng)分法（visual analogue scale，VAS）。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）無法獲取全文；（2）無可用數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；（3）診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效評(píng)價(jià)指標(biāo)不明確；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（5）低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究人員采用Jadad 量表[14]獨(dú)立對(duì)納入研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)（2 分）、雙盲（2 分）、對(duì)退出和失訪的處理（1 分），計(jì)分大于3 分為高質(zhì)量研究。使用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具Cochrane 手冊(cè)[15]評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，包括隨機(jī)序列生成；分配隱藏；盲法的實(shí)施；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性；是否選擇性報(bào)告；其他偏倚進(jìn)行“低風(fēng)險(xiǎn)/不清楚/高風(fēng)險(xiǎn)”的評(píng)價(jià)。兩名評(píng)價(jià)員對(duì)評(píng)價(jià)內(nèi)容進(jìn)行核對(duì)，存在分歧的部分與第三位研究員討論后決策。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取 根據(jù)制定的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，兩名研究員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要后進(jìn)行第一次篩查，將初篩過后的文章進(jìn)行全文閱讀，篩選出符合要求的文獻(xiàn)，提取文獻(xiàn)標(biāo)題、作者、研究對(duì)象的年齡及性別、樣本量、中醫(yī)病名、西醫(yī)病名、作用部位、取穴方式，膏摩方的劑型和組成，治療方式，療程，療效和結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)等資料。整個(gè)篩選過程，兩人不一致的地方與第三位研究員討論后評(píng)定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究利用Excel 建立數(shù)據(jù)庫，使用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的RevMan 5.4 軟件進(jìn)行分析。按照Heterogeneity I2≤50%作為異質(zhì)性評(píng)價(jià)指標(biāo)，當(dāng)I2≤50%時(shí)，提示研究結(jié)果不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)I2≥50%時(shí)，進(jìn)行敏感性分析，排除高異質(zhì)性原因后采用隨機(jī)效應(yīng)模型若高異質(zhì)性不能排除，則或只進(jìn)行結(jié)果描述。計(jì)數(shù)資料采用二分類變量，使用比值比（odds ratio，OR）作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，計(jì)量資料選用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，并計(jì)算95% 可信區(qū)間，繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩查結(jié)果 按照檢索策略檢索后共得到相關(guān)文獻(xiàn)890 篇，將文獻(xiàn)導(dǎo)入Excel 篩選重復(fù)項(xiàng)并剔重后獲得文獻(xiàn)687 篇；通過逐一閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，排除明顯不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)598 篇，其中理論研究93 篇，綜述131 篇，非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)175 篇，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)92 篇，非痛癥107 篇；進(jìn)一步閱讀全文，排除無法提取相關(guān)數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)8 篇，低質(zhì)量文獻(xiàn)69，最終納入12 篇文獻(xiàn)。

2.2 納入研究基本特征 納入了2 項(xiàng)多中心研究[16-17]與10 項(xiàng)單中心研究[18-27]；有7 項(xiàng)研究參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》作為診斷標(biāo)準(zhǔn)[16，18，20-22，24，26]，3 項(xiàng)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[18，26-27]，3 項(xiàng)研究參照美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（American Rheumatology Association，ARA）診斷治療標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)在1995 年頒布的膝骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[21，23，26]，1 項(xiàng)研究參照《中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科學(xué)》[17]。12 項(xiàng)研究對(duì)照組均采用膏摩作為主要干預(yù)措施，其中一項(xiàng)合用了針刺[17]，一項(xiàng)合用了中藥離子導(dǎo)入[17]。除1 項(xiàng)研究使用了西藥[17]，11 項(xiàng)研究的膏摩方均使用了中藥，1 項(xiàng)研究合用了維吾爾族醫(yī)藥[22]。12 項(xiàng)研究均使用了多種不同的推拿手法，使用最多的手法為按法，含10 項(xiàng)研究[16-18，20-24，26-27]，其次為揉法，含8 項(xiàng)研究[19-25，27]。具體見表1。5 項(xiàng)研究采用《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》作為療效標(biāo)準(zhǔn)[16，20，22，24，27]，5 項(xiàng)研究采用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[17，19-21，23]，1 項(xiàng)研究采用《臨床診療指南》作為療效標(biāo)準(zhǔn)[26]，1 項(xiàng)研究采用日本骨科協(xié)會(huì)（Japanese Orthopaedic Association，JOA）評(píng)估治療分?jǐn)?shù)作為療效標(biāo)準(zhǔn)[25]；所有研究都評(píng)價(jià)了疾病的有效率，6 項(xiàng)研究[17-18，24-27]使用視覺模擬評(píng)分法（Visual Analogue Score，VAS）作為結(jié)局指標(biāo)。

表1 文獻(xiàn)基本特征表

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 納入的12 項(xiàng)研究經(jīng)Jadad 評(píng)分評(píng)價(jià)均屬于高質(zhì)量文獻(xiàn)。其中12 項(xiàng)研究均匯報(bào)了隨機(jī)序列產(chǎn)生方法，主要為隨機(jī)數(shù)字表法；4項(xiàng)研究使用單盲[19-20，22，26]，項(xiàng)試驗(yàn)描述了病例脫落情況，所有研究均未匯報(bào)分配方案隱藏方法；所有納入研究的性別、年齡、病程等基線的比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。具體見表2。風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估見圖2。

表2 文獻(xiàn)基本信息表

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)示意圖

2.4 主要結(jié)局指標(biāo)的Meta 分析結(jié)果

2.4.1 有效率比較的Meta 分析 納入的所有研究均報(bào)道了有效率，使用二分類變量法采集數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)膏摩法治療痛癥的臨床療效。Meta 分析結(jié)果顯示，組間無異質(zhì)性（P=0.84，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=3.42，95%CI（2.19，5.34），P＜0.000 01］。根據(jù)不同的疾病進(jìn)行亞組分析，采用固定效應(yīng)模型。①踝關(guān)節(jié)扭傷亞組[22，28，31]，共納入2 項(xiàng)研究，組間無異質(zhì)性（P=0.84，I2=0%），結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=4.86，95%CI（1.58，14.93），P=0.006］。②膝骨關(guān)節(jié)炎亞組[23，29，32]，共納入5 項(xiàng)研究，組間低異質(zhì)性（P=0.37，I2=6%），結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=2.88，95%CI（1.49，5.56），P=0.002］。③急性腰扭傷亞組、產(chǎn)后腰痛亞組、乳癰初期亞組、岡上肌肌腱炎亞組、頸肩綜合征亞組，均僅納入1 項(xiàng)研究，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.05）。見圖3。

圖3 有效率Meta 分析森林圖

2.4.2 VAS 評(píng)分 有6 項(xiàng)研究[17-18，24-27]采用了VAS評(píng)分評(píng)價(jià)了膏摩對(duì)痛癥的治療效果。Meta 分析結(jié)果顯示，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，結(jié)果呈同質(zhì)性（P＜0.45，I2=0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=-0.67，95%CI（-0.87，-0.48），P＜0.000 01］。根據(jù)不同的疾病進(jìn)行亞組分析，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。①踝關(guān)節(jié)扭傷亞組[22，28，31]，共納入1 項(xiàng)研究，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=-0.74，95%CI（-1.16，-0.32），P=0.000 6］。②膝骨關(guān)節(jié)炎亞組[22，28，31]，共納入2 項(xiàng)研究，組間低異質(zhì)性（P=0.12，I2=58%），結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=-0.54，95%CI（-1.10，0.01），P=0.06］。③產(chǎn)后腰痛亞組，共納入1 項(xiàng)研究，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=-1.02，95%CI（-1.56，-0.48），P=0.000 2］。④急性腰扭傷亞組，共納入1 項(xiàng)研究，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=-0.65，95%CI（-1.08，-0.21），P=0.004］。⑤頸肩綜合征亞組，共納入1 項(xiàng)研究，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=-0.58，95%CI（-1.06，- 0.09），P=0.02］。見圖4。

圖4 VAS 評(píng)分的Meta 分析森林圖

2.4.3 不良反應(yīng)及安全性 有7 項(xiàng)研究[16，22-27]報(bào)道了治療方法的不良反應(yīng)。1 項(xiàng)研究[24]報(bào)道了治療組發(fā)生穿刺部位疼痛腫脹不適的不良反應(yīng)，兩組發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。1 項(xiàng)研究[27]報(bào)道了治療組發(fā)生不良反應(yīng)，具體情況未描述，兩組發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。5 項(xiàng)研究[16，22-23，25-26]報(bào)道僅描述未見明顯不良反應(yīng)，5 項(xiàng)研究[17-21]未描述安全性。

2.5 發(fā)表偏倚 對(duì)納入的10 項(xiàng)研究繪制漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估，以橫坐標(biāo)為OR 值，縱坐標(biāo)為SE［log（OR）］，結(jié)果顯示膏摩治療不同疾病痛癥的有效率所繪制的漏斗圖形態(tài)左右不對(duì)稱發(fā)布，提示存在一定的發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)，見圖5。

圖5 發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

本次研究結(jié)果顯示，膏摩療法可有效改善以痛癥為主癥的疾病，主要使用于骨傷科疾病與過去的研究結(jié)一致[28]。各疾病亞組分析結(jié)果的總有效率、VAS 評(píng)分均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，證實(shí)了膏摩反應(yīng)組與對(duì)照組治療各種痛癥療效優(yōu)于單一使用其它療法。同時(shí)，報(bào)告的不良反應(yīng)較少，安全性較好。本次Meta 分析納入研究的質(zhì)量較高，所以此結(jié)論對(duì)臨床決策的指導(dǎo)有一定價(jià)值。但根據(jù)納入研究所得漏斗圖形態(tài)左右不對(duì)稱，根據(jù)研究小組討論后，此結(jié)果出現(xiàn)的原因與納入痛癥相關(guān)病種、膏摩所使用的的膏摩方、推拿手法的不一所造成的異質(zhì)性有一定關(guān)系。不同疾病亞組的異質(zhì)性未見明顯異常，且療效較好，體現(xiàn)了膏摩療法對(duì)痛癥運(yùn)用的廣泛性。由于各項(xiàng)研究使用的膏摩組方、推拿手法均不一致，無法分類進(jìn)行亞組Meta 分析。未來的研究中，建議對(duì)膏摩優(yōu)勢病種的膏摩方、推拿手法進(jìn)行對(duì)比研究，進(jìn)一步優(yōu)化膏摩療法的臨床應(yīng)用。

痛癥見于內(nèi)外婦兒各個(gè)疾病[29-30]，產(chǎn)生的機(jī)制十分復(fù)雜，目前尚未完全清楚?，F(xiàn)代研究顯示一氧化氮（nitric oxide，NO）參與外周及中樞痛覺調(diào)控[31]。而膏摩可以降低大鼠血清中NO 的濃度[32]從而發(fā)生作用。另一方面，膏摩將藥膏與推拿手法相結(jié)合，在經(jīng)絡(luò)腧穴等理論基礎(chǔ)的指導(dǎo)下，作用于特定的穴位。研究顯示，穴位鎮(zhèn)痛的機(jī)制可能由肥大細(xì)胞的激活從而緩解炎癥造成的疼痛有關(guān)[33]。另一方面，穴位表皮下神經(jīng)纖維中辣椒素受體（TRPV1）比非穴位分布更加廣泛[34]。

本研究的局限性：（1）目前開展的有關(guān)膏摩治療痛癥的高質(zhì)量研究比較少，且多集中于骨傷科，偏移無法避免。（2）本研究所納入的12 篇評(píng)價(jià)疼痛的指標(biāo)比較單一，無法從多個(gè)維度判斷膏摩治療痛癥的有效性。

參與痛覺機(jī)制的分子生物構(gòu)成了復(fù)雜的疼痛分子網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[3]，目前臨床干預(yù)手段并未達(dá)到滿意的療效。先秦時(shí)期就有使用膏摩治療疾病的記錄[35]。隨著中醫(yī)學(xué)傳承與創(chuàng)新的進(jìn)一步研究，膏摩的藥物組成、優(yōu)勢病種、聯(lián)合運(yùn)用等均有擴(kuò)展突破[13]。結(jié)合古今臨床運(yùn)用實(shí)踐，進(jìn)行創(chuàng)新性探索應(yīng)用新的技術(shù)，從循證角度總結(jié)客觀事實(shí)，思辨診療缺陷與改進(jìn)方式為解決疼痛問題開拓新道路。