孫雪林，趙紫楠，陳 頔，朱愿超，胡 欣

(北京醫(yī)院藥學(xué)部，國家老年醫(yī)學(xué)研究中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

帶狀皰疹(herpes zoster，HZ)是由長期潛伏在脊髓后根神經(jīng)節(jié)或顱神經(jīng)節(jié)內(nèi)的水痘-帶狀皰疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)重新激活引起的感染性皮膚病[1-4]。帶狀皰疹的常見誘因有高齡、免疫缺陷、遺傳易感性、機(jī)械性損傷、精神壓力大、勞累等[5]。帶狀皰疹是皮膚科常見病，特征為單側(cè)分布的疼痛性皰疹，皮疹往往呈局限皮區(qū)分布。除了皮膚損害外，還經(jīng)常伴有神經(jīng)病理性疼痛，部分患者還可能出現(xiàn)視覺、聽覺或其他嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，甚至可能導(dǎo)致死亡[6]。女性發(fā)生帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)高于男性[7]。隨著我國逐步進(jìn)入老齡化社會(huì)，帶狀皰疹的發(fā)病率越來越高。

帶狀皰疹臨床常用的抗病毒藥物包括阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、溴夫定和膦甲酸鈉。抗病毒藥物可以減少新皮疹形成，加速水皰的愈合，阻斷病毒的傳播[8]。溴夫定是一種核苷類似物，通過與病毒DNA聚合酶的作用，抑制病毒復(fù)制。

衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(health technology assessment，HTA)是利用循證醫(yī)學(xué)和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的方法，對(duì)衛(wèi)生技術(shù)的技術(shù)特性、有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性和社會(huì)適應(yīng)性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為衛(wèi)生和醫(yī)保決策者及醫(yī)藥衛(wèi)生人員提供合理選擇衛(wèi)生技術(shù)的科學(xué)信息和循證依據(jù)?？焖貶TA是根據(jù)用戶需求，針對(duì)某一具體問題，簡化系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，獲取當(dāng)前最佳證據(jù)并快速合成證據(jù)以滿足決策者需求的方法[9]。本研究采用快速HTA，評(píng)價(jià)溴夫定在帶狀皰疹患者中的應(yīng)用，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行該藥物的遴選及安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

研究對(duì)象：臨床診斷為帶狀皰疹患者，發(fā)病均在72 h內(nèi)。

干預(yù)措施：服用溴夫定治療帶狀皰疹，劑量125 mg/d，療程不超過7天。

對(duì)照措施：安慰劑、其他陽性對(duì)照藥物或其他常規(guī)治療用藥，劑量和療程不限。

結(jié)局指標(biāo)：丘皰疹/水皰、糜爛、紅斑/水腫；新丘皰疹/水皰停止出現(xiàn)時(shí)間；丘皰疹/水皰完全消退時(shí)間、開始結(jié)痂時(shí)間、全部結(jié)痂時(shí)間、開始脫痂時(shí)間、全部脫痂時(shí)間、疼痛開始減輕時(shí)間、疼痛完全消失時(shí)間。帶狀皰疹病情評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為痊愈、顯效、有效、無效4級(jí)。

研究類型：HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析及評(píng)價(jià)帶狀皰疹對(duì)比其他陽性對(duì)照藥的相關(guān)研究。發(fā)表文章語言為中文或英文。

1.2 檢索策略

以“brivudine”和“herpes zoster”為主題詞系統(tǒng)檢索PubMed、Embase、the Cochrane library等英文數(shù)據(jù)庫，以“溴夫定”和“帶狀皰疹”為主題詞系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)、萬方和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)等中文數(shù)據(jù)庫，同時(shí)檢索國內(nèi)外HTA相關(guān)機(jī)構(gòu)的官方網(wǎng)站及相關(guān)數(shù)據(jù)庫。為全面獲取有關(guān)研究，檢索時(shí)間均為建庫至2020年3月。為更全面地納入研究，同時(shí)手工納入研究中符合入選標(biāo)準(zhǔn)的其他文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者獨(dú)立地根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)。使用預(yù)先設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表分別對(duì)納入的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)和信息提取，內(nèi)容包括研究的基線數(shù)據(jù)和各指標(biāo)的結(jié)局，如研究對(duì)象、樣本量、干預(yù)措施、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)和研究結(jié)果。采用國際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)協(xié)作網(wǎng)(the International Network of Agencies for Health Technology Assessment，INAHTA)制定的HTAchecklist評(píng)價(jià)HTA報(bào)告質(zhì)量；采用a measurement tool to assess systematic reviews(AMSTAR)量表進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析。

1.4 數(shù)據(jù)分析

根據(jù)研究類型，采用描述性分析方式對(duì)納入的HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的研究結(jié)論進(jìn)行分類匯總與總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)檢索策略共檢索文獻(xiàn)155篇，剔重及閱讀文題和摘要后初篩得到132篇。進(jìn)一步獲取全文進(jìn)行復(fù)篩，最終納入13項(xiàng)研究。其中，系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析5篇，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)8篇。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量

納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。文獻(xiàn)總體質(zhì)量良好。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

(續(xù)表)

2.3 有效性評(píng)價(jià)

共13篇研究評(píng)價(jià)了溴夫定對(duì)帶狀皰疹的有效性。其中，2項(xiàng)研究探討了溴夫定對(duì)皰疹病毒性角膜炎的有效性，2項(xiàng)研究探討了溴夫定對(duì)免疫力低下人群帶狀皰疹的有效性。

2.3.1溴夫定對(duì)皰疹病毒性角膜炎的有效性評(píng)價(jià)

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[10]，在治療慢性帶狀皰疹角膜葡萄膜炎方面，溴夫定+類固醇治療方案優(yōu)于阿昔洛韋+類固醇治療方案，但溴夫定無法改善慢性帶狀皰疹角膜葡萄膜炎的復(fù)發(fā)。另外一項(xiàng)循證研究比較了曲氟尿苷、阿昔洛韋、碘苷、阿糖腺苷、溴夫定、膦甲酸和更昔洛韋治療單純皰疹病毒上皮性角膜炎的有效性[20]，發(fā)現(xiàn)阿糖腺苷、曲氟尿苷、阿昔洛韋、溴夫定的療效高于碘苷，曲氟尿苷、阿昔洛韋、溴夫定和膦甲酸在治療單純皰疹病毒上皮性角膜炎方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3.2溴夫定對(duì)免疫力低下患者帶狀皰疹的有效性評(píng)價(jià)

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[11]，阿昔洛韋與溴夫定治療免疫力低下患兒VZV感染的效果無差異。2天內(nèi)一般癥狀得到改善，1～5天新病灶爆發(fā)停止，1～9天體溫升高得到控制，采用抗病毒治療后5～6天完全緩解。另一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、多中心研究比較了口服溴夫定與靜脈注射阿昔洛韋治療免疫力低下患者帶狀皰疹的療效[12]，發(fā)現(xiàn)溴夫定與阿昔洛韋治療帶狀皰疹的療效相當(dāng)，在新病變形成、原發(fā)區(qū)皮疹面積增加、皮膚播散、黏膜或內(nèi)臟器官影響等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.3.3溴夫定對(duì)免疫力正常患者帶狀皰疹的有效性評(píng)價(jià)

一項(xiàng)608例帶狀皰疹患者(年齡≥50歲)的雙盲調(diào)查研究表明[13]，溴夫定可降低帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia，PHN)的發(fā)生率(溴夫定32.7%vs阿昔洛韋43.5%，P=0.006)。在PHN平均持續(xù)時(shí)間方面，溴夫定(173天)與阿昔洛韋(164天，P=0.270)相似。溴夫定可有效降低免疫能力正常的老年帶狀皰疹的PHN發(fā)生率。另一項(xiàng)1227例帶狀皰疹患者的雙盲、隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)[14]，溴夫定在促進(jìn)水皰完全消退、縮短發(fā)病時(shí)間方面優(yōu)于阿昔洛韋，且體外抗病毒活性更強(qiáng)。

一項(xiàng)研究表明[18]，溴夫定治療帶狀皰疹的效果與阿昔洛韋相當(dāng)，但減輕PHN的效果優(yōu)于阿昔洛韋。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[19]，溴夫定治療帶狀皰疹的效果優(yōu)于阿昔洛韋。溴夫定qd給藥與qid給藥療效相當(dāng)，并且單次給藥安全性和依從性更高。

一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)多中心試驗(yàn)比較了溴夫定和泛昔洛韋治療帶狀皰疹的療效和安全性[15]，發(fā)現(xiàn)溴夫定和泛昔洛韋在促進(jìn)水皰形成和損傷愈合方面具有相同的療效，溴夫定的PHN中位持續(xù)時(shí)間(39.5天)短于泛昔洛韋(57.5天)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一項(xiàng)研究比較了泛昔洛韋、伐昔洛韋和溴夫定在減輕帶狀皰疹患者疼痛方面的療效[21]，發(fā)現(xiàn)泛昔洛韋、伐昔洛韋和溴夫定可減輕帶狀皰疹疼痛。三者對(duì)輕度和中度帶狀皰疹疼痛的減輕作用無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)于重度帶狀皰疹，溴夫定組在第3天、泛昔洛韋組在第7天、伐昔洛韋組在第2～3周時(shí)疼痛強(qiáng)度減輕。溴夫定可能是治療重度帶狀皰疹的首選藥物，可較早地控制疼痛，且患者依從性更好。

一項(xiàng)對(duì)帶狀皰疹抗病毒治療進(jìn)行系統(tǒng)性評(píng)價(jià)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[17]，溴夫定抗病毒能力強(qiáng)于阿昔洛韋，可促進(jìn)水皰愈合，還可以改善PHN及其持續(xù)時(shí)間。毛鳳等[22]比較了溴夫定和伐昔洛韋治療帶狀皰疹的有效性，發(fā)現(xiàn)溴夫定總有效率(91.89%)高于伐昔洛韋(72.50%)。

2.4 安全性評(píng)價(jià)

共5項(xiàng)研究對(duì)溴夫定的安全性進(jìn)行了分析。溴夫定和阿昔洛韋在治療免疫力低下患兒VZV感染過程中均未發(fā)生骨髓毒性、肝毒性和腎毒性等不良反應(yīng)，所有免疫缺陷患兒均可使用阿昔洛韋或溴夫定進(jìn)行治療[11]。另一項(xiàng)研究也證實(shí)了大多數(shù)患者對(duì)口服溴夫定和靜脈注射阿昔洛韋的耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[12]。溴夫定和泛昔洛韋在治療免疫力正?；颊邘畎捳钇陂g發(fā)生的不良事件性質(zhì)和發(fā)生率相似，主要表現(xiàn)為頭痛、惡心、肝酶升高，嚴(yán)重的表現(xiàn)為粒細(xì)胞缺乏[15]。泛昔洛韋、伐昔洛韋和溴夫定在減輕帶狀皰疹患者疼痛過程中均沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[21]。溴夫定在治療帶狀皰疹過程中出現(xiàn)頭痛3例、乏力1例，伐昔洛韋出現(xiàn)頭暈2例、惡心1例，二者比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?；颊咧委熐昂椭委熀蟮难Ｒ?guī)、尿常規(guī)、肝腎功能及心電圖無明顯變化[22]。

3 討論

帶狀皰疹在世界范圍內(nèi)廣泛流行，且發(fā)病率呈上升趨勢。隨著年齡的增長，發(fā)病率逐漸上升。據(jù)估計(jì)，美國每年有100萬人會(huì)出現(xiàn)帶狀皰疹[23]。

薈萃分析數(shù)據(jù)顯示[24]，每年每10萬人中PHN的發(fā)病人數(shù)為3.9萬～4.2萬。據(jù)估計(jì)，我國約有400萬的PHN患者[25]。核苷類似物阿昔洛韋、伐昔洛韋和泛昔洛韋是治療急性帶狀皰疹感染優(yōu)選的抗病毒藥物。系統(tǒng)抗病毒藥物治療帶狀皰疹的原理是盡快阻止VZV復(fù)制，減少新發(fā)皮損，阻止進(jìn)一步的神經(jīng)損傷，縮短治愈過程，預(yù)防PHN等并發(fā)癥的發(fā)生?？共《局委煹挠行嗜Q于開始治療的時(shí)間。在出現(xiàn)帶狀皰疹前驅(qū)癥狀時(shí)，抗病毒效果最佳；其次是在皮疹出現(xiàn)后48～72 h內(nèi)用藥；對(duì)于播散性帶狀皰疹合并有免疫低下或內(nèi)臟器官病變、眼部和耳部帶狀皰疹，即使是皮疹出現(xiàn)72 h后抗病毒療法仍有效[26]。

本研究采用快速HTA方法，對(duì)溴夫定應(yīng)用于帶狀皰疹的有效性、安全性進(jìn)行綜合評(píng)估。有效性方面，溴夫定治療皰疹病毒性角膜炎的療效與阿昔洛韋無差異，阿糖腺苷、曲氟尿苷、阿昔洛韋、溴夫定療效高于碘苷，曲氟尿苷、阿昔洛韋、溴夫定和膦甲酸在治療皰疹病毒上皮性角膜炎方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。溴夫定治療免疫力低下患者帶狀皰疹的療效與阿昔洛韋相當(dāng)。對(duì)于免疫力正?；颊邘畎捳睿宸蚨ǖ目共《净钚愿哂诎⑽袈屙f、泛昔洛韋和伐昔洛韋。與阿昔洛韋相比，溴夫定可改善PHN及其持續(xù)時(shí)間，有效控制疼痛，促進(jìn)水皰愈合。溴夫定治療重癥帶狀皰疹的療效優(yōu)于泛昔洛韋和伐昔洛韋。

安全性方面，溴夫定和阿昔洛韋在治療帶狀皰疹過程中均未發(fā)生不良反應(yīng)，耐受性良好。溴夫定和泛昔洛韋、伐昔洛韋在治療帶狀皰疹期間發(fā)生的不良事件性質(zhì)和發(fā)生率相似。泛昔洛韋、伐昔洛韋和溴夫定在減輕帶狀皰疹患者疼痛過程中均沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

目前缺少對(duì)溴夫定的經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)研究。如果患者在治療過程中忽略價(jià)格的因素，溴夫定可能是治療帶狀皰疹的最佳選擇之一。目前發(fā)表的有關(guān)溴夫定治療帶狀皰疹的文章較少，根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)得出的結(jié)論僅供參考，治療時(shí)要根據(jù)不同的人群和疾病狀態(tài)選擇治療藥物。

綜上所述，溴夫定抗病毒活性優(yōu)于同類治療帶狀皰疹的核苷類藥物，尤其在控制PHN方面療效良好。