楊欣,康建設(shè),楊素玲,王瑞玲

(石家莊市趙縣人民醫(yī)院,石家莊 051530)

卵巢早衰(premature ovarian failure, POF)是指女性 40歲之前因卵巢功能提前衰竭而出現(xiàn)的以閉經(jīng)、不孕、潮熱汗出等圍絕經(jīng)期癥狀及血雌激素(estrodiol, E2)水平下降、促性腺激素水平升高為特征的一種婦科內(nèi)分泌疾病[1]。POF發(fā)病率為1%～3%,由于生育年齡推遲、婦女社會(huì)壓力加大、環(huán)境污染等因素,POF發(fā)病率逐年升高,有明顯低齡化發(fā)展趨勢(shì)[2]。POF的圍絕經(jīng)期癥狀、生育問(wèn)題給患者帶來(lái)巨大的精神壓力,嚴(yán)重威脅女性的身心健康,影響患者及其家庭的正常生活工作[3]。人工周期療法是治療 POF的主要手段,通過(guò)雌、孕激素周期性序貫治療,模擬正常生理周期,改善圍絕經(jīng)期癥狀,減慢性器官萎縮的進(jìn)程,調(diào)節(jié)卵巢功能[4],但停激素后癥狀容易反復(fù),也增加乳腺癌、冠心病、中風(fēng)、肺靜脈栓塞等風(fēng)險(xiǎn)[5]。近年來(lái),中醫(yī)藥療法中整體觀念及個(gè)體化辨證施治的特點(diǎn),在治療POF方面取得較好療效,可顯著改善臨床癥狀,調(diào)節(jié)性激素水平,提高生活質(zhì)量,有良好的應(yīng)用前景[6]?；诖?本研究采用熱敏灸聯(lián)合人工周期療法治療脾腎陽(yáng)虛型 POF,并與單一人工周期療法進(jìn)行比較,觀察其臨床療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料

納入2017年10月至2019年10月石家莊市趙縣人民醫(yī)院收治的74例脾腎陽(yáng)虛型POF患者,采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組,每組37例。兩組年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性,詳見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較 (±s)

表1 兩組一般資料比較 (±s)

組別 例數(shù) 平均年齡(歲)平均病程(月)平均BMI(kg/m2)觀察組 37 30±4 15.29±6.66 22.68±2.03對(duì)照組 37 29±5 15.51±5.91 22.96±2.27

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[7]中POF的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①40歲之前出現(xiàn)閉經(jīng)超過(guò)4個(gè)月;②兩次測(cè)量(間隔4周以上)的激素水平均為卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)＞40 IU/L,E2＜73.2 μmol/L。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]脾腎陽(yáng)虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥為閉經(jīng),畏寒肢冷,腰膝酸軟,神疲氣短;次癥為性欲冷淡,精神萎靡,健忘,食欲不振,便溏;舌淡苔白,脈沉細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡20～40歲;③近3個(gè)月內(nèi)未使用激素類藥物;④自愿參加本試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①多囊卵巢綜合征、高泌乳素血癥等引起的閉經(jīng)者;②對(duì)本試驗(yàn)中藥物過(guò)敏者;③合并有嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器功能不全者;④因精神疾病、認(rèn)知行為障礙等無(wú)法配合治療和調(diào)查評(píng)估者。

1.5 脫落和剔除標(biāo)準(zhǔn)

①依從性差,未遵醫(yī)囑按時(shí)接受治療,或中途擅自接受其他治療者;②主動(dòng)要求退出本試驗(yàn)者;③試驗(yàn)期間出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥者;④因資料不全而影響療效判定者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組

予人工周期療法?？诜焖岽贫?拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20171038),每次1 mg,每日1次,連續(xù)服用21 d;口服戊酸雌二醇第12天起加服黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20041902),每次200 mg,每日2次,連續(xù)10 d。月經(jīng)第5天或停藥第5天進(jìn)入下一用藥周期,共治療3個(gè)周期。

2.2 觀察組

在對(duì)照組人工周期療法的治療基礎(chǔ)上,予熱敏灸治療。取關(guān)元、子宮(雙)、脾俞(雙)和腎俞(雙)。選用規(guī)格為18 mm×200 mm的熱敏灸條?；颊呦妊雠P位,暴露局部皮膚,待灸完腹部穴位后再調(diào)整至俯臥位,灸背部穴位。先探查熱敏穴,用點(diǎn)燃的熱敏灸條在關(guān)元、子宮、脾俞、腎俞的周圍區(qū)域距離皮膚2～3 cm處運(yùn)用回旋灸、雀啄灸、溫和灸,若出現(xiàn)透熱、擴(kuò)熱、傳熱等灸感反應(yīng),即為熱敏穴處;找到熱敏穴后,對(duì)其行持續(xù)溫和灸,直至灸感消失。隔日治療1次,共治療3個(gè)用藥周期。

3 治療效果

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 子宮內(nèi)膜厚度、竇卵泡數(shù)量和卵巢平均體積

治療前后分別對(duì)患者進(jìn)行經(jīng)陰道彩超檢查,測(cè)定并記錄子宮內(nèi)膜厚度、竇卵泡數(shù)量、雙側(cè)卵巢平均體積。卵巢體積＝長(zhǎng)徑×橫徑×前后徑×π/6。

3.1.2 血清性激素水平

治療前后分別抽取患者空腹靜脈血 5 mL,采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清E2和FSH水平。

3.1.3 血清前纖維蛋白1(profilin 1, PFN1)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平

治療前后分別抽取患者空腹靜脈血 5 mL,采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清PFN1和VEGF水平。

3.2 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

治愈:連續(xù)3次以上正常月經(jīng),血清E2和FSH水平基本正常。

顯效:月經(jīng)來(lái)潮,月經(jīng)周期接近正常(40 d內(nèi)),血清E2和FSH水平明顯改善。

有效:月經(jīng)來(lái)潮 1次或以上,但周期不正常,血清E2和FSH水平有所改善。

無(wú)效:月經(jīng)仍未來(lái)潮,血清E2和FSH水平基本無(wú)變化。

總有效率＝[(治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn),等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為 94.6%,明顯高于對(duì)照組的70.3%(χ2＝7.56,P＜0.05),詳見(jiàn)表 2。

表2 兩組臨床療效比較 (例)

3.4.2 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度、竇卵泡數(shù)量和卵巢平均體積比較

治療前,兩組患者的子宮內(nèi)膜厚度、竇卵泡數(shù)量和卵巢平均體積比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者的子宮內(nèi)膜厚度、竇卵泡數(shù)量和卵巢平均體積均優(yōu)于治療前(P＜0.05),且觀察組治療后的子宮內(nèi)膜厚度、竇卵泡數(shù)量和卵巢平均體積均大于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度、竇卵泡數(shù)量和卵巢平均體積比較 (±s)

表3 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度、竇卵泡數(shù)量和卵巢平均體積比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) 子宮內(nèi)膜厚度(mm) 竇卵泡數(shù)量(個(gè)) 卵巢平均體積(cm3)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 37 2.54±0.88 5.56±1.381)2) 1.65±0.88 3.13±1.251)2) 2.19±0.74 3.51±1.121)2)對(duì)照組 37 2.62±0.96 3.79±1.391) 1.51±0.90 2.11±1.071) 2.06±0.64 2.83±0.801)

3.4.3 兩組治療前后血清E2和FSH水平比較

治療前,兩組患者血清E2和FSH水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者血清 E2和FSH水平均優(yōu)于治療前(P＜0.05),且觀察組治療后血清E2和FSH水平均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血清E2和FSH水平比較 (±s)

表4 兩組治療前后血清E2和FSH水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) E2(μmol/L) FSH(IU/L)治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 37 54.71±9.49 80.16±14.451)2) 60.97±7.26 44.38±5.931)2)對(duì)照組 37 55.76±8.29 68.45±11.031) 59.05±8.73 53.36±7.211)

3.4.4 兩組治療前后血清PFN1和VEGF水平比較

治療前,兩組患者血清PFN1和VEGF水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后,對(duì)照組患者血清PFN1和VEGF水平與治療前比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);而觀察組患者血清PFN1和VEGF水平較治療前明顯改善,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),且觀察組血清PFN1和VEGF水平均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。詳見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后血清PFN1和VEGF水平比較 (±s)

表5 兩組治療前后血清PFN1和VEGF水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對(duì)照組比較2)P＜0.05

組別 例數(shù) PFN1(μg/mL) VEGF(ng/L)治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 37 91.27±23.43 73.13±22.671)2) 284.73±27.70 362.10±40.841)2)對(duì)照組 37 92.45±23.22 88.61±21.57 291.08±29.85 286.35±33.05

4 討論

卵巢早衰(POF)發(fā)病原因復(fù)雜,與遺傳因素、免疫因素、醫(yī)源性因素等相關(guān)。POF家族遺傳傾向明顯,X染色體異常、基因突變、先天性酶缺陷等,使卵細(xì)胞發(fā)育異常,性激素合成障礙,導(dǎo)致卵巢功能的加速下降[10]。有相當(dāng)一部分POF患者同時(shí)患有其他自身免疫性疾病,如橋本氏甲狀腺炎、Addison病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等[11-13]。自身免疫系統(tǒng)功能亢進(jìn),促使機(jī)體產(chǎn)生識(shí)別卵巢的抗體,通過(guò)抗原抗體反應(yīng),損害卵巢功能;T細(xì)胞亞群改變引起的細(xì)胞免疫異常,也可能導(dǎo)致自身免疫性卵巢損傷[14]。放化療、手術(shù)等醫(yī)源性因素是導(dǎo)致POF的重要原因之一[15]。放療會(huì)導(dǎo)致暫時(shí)性卵巢功能衰竭,增加POF風(fēng)險(xiǎn);化療藥物可破壞卵泡最初成分的增生,使卵泡數(shù)減少,卵巢纖維化;盆腔手術(shù)可直接破壞生殖系統(tǒng)組織,影響卵巢供血,引起局部炎癥,引起內(nèi)分泌紊亂,導(dǎo)致POF[16-17]。

隨著分子生物學(xué)研究的發(fā)展,PFN1、VEGF在 POF發(fā)病中的作用得到廣泛關(guān)注。PFN1是關(guān)鍵的肌動(dòng)蛋白調(diào)節(jié)蛋白,影響細(xì)胞增殖、遷移、形態(tài)變化、凋亡及胚胎發(fā)育等[18-19]。PFN1的過(guò)度表達(dá)會(huì)阻礙卵巢細(xì)胞正常的生長(zhǎng)發(fā)育,激活炎癥相關(guān)信號(hào)通路,使卵巢細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙,引起卵巢形態(tài)變化,進(jìn)一步影響卵泡的發(fā)育成熟及排卵[20-21]。研究[22]表明,POF大鼠卵巢組織中PFN1蛋白表達(dá)及血清PFN1水平均高于正常組,經(jīng)藥物木尼孜其治療后,卵巢組織中 PFN1蛋白表達(dá)及血清PFN1水平均明顯降低。VEGF是介導(dǎo)血管生成的重要因子,主要是通過(guò)特異性識(shí)別 VEGFR2受體,介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與血管構(gòu)成[23]。VEGF能修復(fù)受損的卵泡,改善受損卵巢血管的通透性,促進(jìn)卵巢受損組織血管的新生,調(diào)控卵泡的周期性生長(zhǎng)和發(fā)育,維持黃體的功能[24-25]。研究[26]表明,氧化應(yīng)激致 POF大鼠卵巢組織VEGF、VEGFR2蛋白含量明顯下降,血管生成功能障礙,中藥二仙湯干預(yù)能上調(diào) POF大鼠卵巢組織中 VEGF、VEGFR2蛋白含量,促進(jìn)血管生成,從而治療POF?？梢?jiàn),PFN1、VEGF在POF發(fā)病中都扮演重要角色,調(diào)節(jié)PFN1、VEGF水平可能是治療POF的新靶點(diǎn)。

POF屬中醫(yī)學(xué)“閉經(jīng)”“血枯”等范疇,病位在沖任、胞宮。脾腎陽(yáng)虛證是POF的常見(jiàn)證型[27-29]。其中,腎虛是本病的基本病機(jī)。腎藏精,腎中精氣之盛衰決定著機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育和生殖能力;腎為沖任之本,若腎精不足、腎陽(yáng)無(wú)以溫煦,則天癸生化無(wú)源,沖任失養(yǎng),血海虧虛,經(jīng)水不以時(shí)下;腎陽(yáng)虛衰,不得溫煦脾土、胞宮,加重脾陽(yáng)虧虛、胞宮虛寒之象。脾虛是本病的關(guān)鍵病機(jī);若脾失健運(yùn),氣虛血少,則沖任不足,胞宮失養(yǎng),致血枯經(jīng)絕,或氣虛日久損傷脾陽(yáng),聚濕生痰,阻滯經(jīng)絡(luò),致氣血運(yùn)行不暢。因此,臨床治療POF多以健脾補(bǔ)腎、溫陽(yáng)益氣為法。

熱敏灸是一種新型艾灸療法,以艾灸熱敏穴為主要特點(diǎn),講究經(jīng)氣感傳、氣至病所,并遵循“消敏定量”的灸量標(biāo)準(zhǔn),即以“熱敏灸感消失為度”確定個(gè)體化施灸時(shí)間,以產(chǎn)生“小刺激大反應(yīng)”,顯著提高灸療療效[30-33]。關(guān)元、子宮、脾俞、腎俞為本試驗(yàn)所選灸穴。其中,關(guān)元鄰近胞宮,為腎經(jīng)、脾經(jīng)、肝經(jīng)與任脈的交會(huì)穴,主治婦科生殖系統(tǒng)疾病,有培腎固本、補(bǔ)氣回陽(yáng)作用,可改善垂體-性腺功能,調(diào)整性激素水平,改善遲發(fā)排卵[34]。子宮穴是經(jīng)外奇穴,有調(diào)經(jīng)理氣、升提下陷作用,主治閉經(jīng)、不孕、月經(jīng)不調(diào)等婦科疾病。脾俞、腎俞為脾、腎之背俞穴,健脾益氣、補(bǔ)腎助陽(yáng)。諸穴相配,共奏溫腎健脾、益氣抗衰之功。

本研究結(jié)果顯示,治療后觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組;兩組治療后子宮內(nèi)膜厚度、竇卵泡數(shù)量和卵巢平均體積均改善,且觀察組治療后子宮內(nèi)膜厚度、竇卵泡數(shù)量和卵巢平均體積均優(yōu)于對(duì)照組;兩組治療后血清E2和FSH水平均改善,且觀察組治療后血清E2和FSH水平均優(yōu)于對(duì)照組。表明熱敏灸聯(lián)合人工周期療法治療脾腎陽(yáng)虛型 POF療效優(yōu)于單一人工周期療法,可增加子宮內(nèi)膜厚度、竇卵泡數(shù)量及卵巢體積,調(diào)整性激素水平。治療后,對(duì)照組血清PFN1和VEGF水平無(wú)明顯變化,而觀察組血清PFN1和VEGF水平明顯改善,且優(yōu)于對(duì)照組。表明在人工周期療法基礎(chǔ)上加用熱敏灸可改善血清PFN1和VEGF水平。

綜上,熱敏灸聯(lián)合人工周期治療脾腎陽(yáng)虛型卵巢早衰的臨床療效優(yōu)于單一人工周期治療,且能改善子宮內(nèi)膜厚度、竇卵泡數(shù)量及卵巢體積,調(diào)整性激素水平,可能與其改善血清PFN1和VEGF水平相關(guān)。