陶 莊，喬丹丹，陳 龍，韓富華，孫林娟

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)也稱(chēng)為震顫麻痹，是僅次于阿爾茨海默病的常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床上以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩及姿勢(shì)步態(tài)異常為特征表現(xiàn)[1]。PLA2G6基因突變是大腦無(wú)異常鐵沉積成人病人肌張力障礙-帕金森綜合征發(fā)生的主要因素，PLA2G6基因?yàn)槌Ｈ旧w隱性遺傳性帕金森病致病基因，主要臨床表現(xiàn)有發(fā)育遲緩、肌張力障礙、大腦萎縮、軸索腫大，部分病人有大腦鐵沉積等?，F(xiàn)報(bào)告1例中醫(yī)藥干預(yù)治療的PLA2G6型帕金森病病人，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，以期提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 資 料

1.1 現(xiàn)病史 病人，男，33歲，中專(zhuān)學(xué)歷，自由職業(yè)。因“漸進(jìn)性四肢僵硬、無(wú)力2年”于2019年4月16日入院。病人于2017年5月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)肢體僵硬，屈伸不利，行走不能，左上肢不自主抖動(dòng)，言語(yǔ)欠清，并見(jiàn)多汗，性欲減退，遂病人就診于北京某醫(yī)院，考慮為“錐體外系綜合征”，給予口服多巴絲肼片(具體藥物劑量不詳)治療，起初癥狀改善明顯，3個(gè)月后癥狀較前加重，出現(xiàn)異動(dòng)癥及開(kāi)關(guān)現(xiàn)象，10個(gè)月前病人自行停用多巴絲肼片，繼而漸進(jìn)性出現(xiàn)明顯四肢僵硬，不能獨(dú)立站立及行走，需雙人扶持，雙上肢不自主抖動(dòng)明顯，遂來(lái)我院就診。既往史(-)。個(gè)人史：無(wú)毒物、粉塵及放射性物質(zhì)接觸史，無(wú)吸煙、酗酒史。家族遺傳病史(-)，父母非近親結(jié)婚。

1.2 體格檢查 內(nèi)科系統(tǒng)(-)。意識(shí)清，精神正常，構(gòu)音欠清，記憶力、定向力、計(jì)算力、理解力正常。雙瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對(duì)光反射正常，雙眼球向左右及上下方向運(yùn)動(dòng)靈活，粗測(cè)視野無(wú)缺損，眼震(-)，復(fù)視(+)，雙側(cè)額紋對(duì)稱(chēng)，左側(cè)鼻唇溝略淺，示齒口角右偏，伸舌居中，軟腭抬舉有力，懸雍垂偏向右側(cè)。頸軟無(wú)抵抗，左側(cè)肢體肌力Ⅴ(-)級(jí)，右側(cè)肢體肌力Ⅴ級(jí)，四肢及軀干肌張力偏高，雙上肢肌腱反射(+++)，雙下肢肌腱反射(+)，左側(cè)病理征(±)，右側(cè)病理征(+)，左下肢針刺覺(jué)稍減退，雙側(cè)關(guān)節(jié)位置覺(jué)及深感覺(jué)正常，左側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)輪替試驗(yàn)、跟-膝-脛試驗(yàn)較穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征(+)。

1.3 輔助檢查 2019年4月16日，心電圖：正常。2019年4月17日血清葉酸6.60 nmol/L。血生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶71.70 U/L，總膽汁酸14.16 μmol/L，肌酐55.00 μmol/L，總二氧化碳21.90 mmol/L 。全血肌鈣蛋白T定量測(cè)定0.023 ng/mL。血常規(guī)、腦利鈉肽(BNP)、血管介質(zhì)三項(xiàng)、高血壓激素4項(xiàng)、感染疾病定量檢測(cè)、甲狀腺功能、糖化血紅蛋白、凝血功能未見(jiàn)明顯異常。2019年4月19日磁共振(MR)顱腦平掃+彌散、腦質(zhì)磁共振成像(MRI)平掃未見(jiàn)異常，左側(cè)下鼻甲肥大。2019年4月17日，統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(UPDRS)評(píng)分98分。Hoehn-Yahr分期5期。抑郁量表(CES-D)評(píng)分54分。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評(píng)分28分。便秘量表評(píng)分10分。帕金森中醫(yī)量表評(píng)分：主癥8分，次癥8分，兼癥40分。2019年5月28日，家族全外顯子檢測(cè)：病人PLA2G6 基因復(fù)合雜合突變 [c.991G>T(p.Asp331Tyr)雜合突變及c.109C>T(p.Arg37Ter)雜合突變]，其中c.109C>T(p.Arg37Ter)來(lái)自母親，c.991G>T(p.Asp331Tyr)來(lái)源未知。詳見(jiàn)表1、圖1、圖2。

表1 家族全外顯子檢測(cè)結(jié)果

圖1 PLA2G6：NM_003560.2:c.991G>T(p.Asp331Tyr)

圖2 PLA2G6：NM_003560.2:c.109C>T(p.Arg37Ter)

2 討 論

帕金森病是僅次于阿爾茨海默病的常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以其典型核心癥狀靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩及姿勢(shì)步態(tài)異常為特征表現(xiàn)，其發(fā)病率及患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，全球60歲以上人群中有2%～3%罹患此病[2]，隨著我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)的到來(lái)，我國(guó)帕金森病患病率不斷上升。一項(xiàng)納入13項(xiàng)橫斷面研究涉及1 226例帕金森病病人的Meta分析結(jié)果顯示：1983年—2009年我國(guó)全人群帕金森病患病率為2/10萬(wàn)，797/10萬(wàn)人年[3]。流行病學(xué)資料顯示，10%～15%的帕金森病病人有家族史，呈家族聚集性發(fā)病特點(diǎn)，其余呈散發(fā)性帕金森病，既往研究已定位13個(gè)帕金森病基因位點(diǎn)，分別命名為PARK1～13[4]。PLA2G6基因位于22q13.1，大小約為6.0 Mb，編碼產(chǎn)生磷脂酶A2Ⅵ型，該基因有多個(gè)轉(zhuǎn)錄本，NM_003560編碼806個(gè)氨基酸，具有磷脂酶活性，NM_003560.2:C.991G>T是一個(gè)錯(cuò)義變異，導(dǎo)致PLA2G6基因的第331號(hào)氨基酸由天冬氨酸變?yōu)槔野彼?，該變異在千人基因組的頻率為0.000 2，在ExAC外顯子數(shù)據(jù)庫(kù)中頻率為0.000 048(其中東亞人群的頻率為0.001 39)，在gnomAD外顯子數(shù)據(jù)庫(kù)中頻率為0.000 044(其中東亞人群的頻率為0.000 636)，在ClinVar中，這個(gè)變異的致病性分級(jí)為致病，對(duì)應(yīng)疾病為早發(fā)性帕金森病[5]；NM_003560.2:C.109C>T是一個(gè)無(wú)義變異，導(dǎo)致PLA2G6基因的蛋白翻譯提前終止，該變異在ExAC外顯子數(shù)據(jù)庫(kù)中頻率為0.000 033(其中東亞人群的頻率為0)，在gnomAD外顯子數(shù)據(jù)庫(kù)中頻率為0.000 037(其中東亞人群的頻率為0)，在ClinVar中，這個(gè)變異的致病性分級(jí)為致病，對(duì)應(yīng)疾病為嬰兒神經(jīng)軸鎖變性或腦組織鐵沉積神經(jīng)變性疾病[6-7]。有研究發(fā)現(xiàn)PLA2G6基因突變是大腦無(wú)異常鐵沉積成人病人肌張力障礙-帕金森綜合征發(fā)生的主要因素，對(duì)于肌張力障礙-帕金森綜合征病人，而顱腦MRI檢查無(wú)異常信號(hào)者，應(yīng)考慮PLA2G6基因突變可能，故將PLA2G6基因位點(diǎn)命名為PARK14[8]。根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，將與PLA2G6基因突變有關(guān)的帕金森病分為肌張力障礙-帕金森綜合征、常染色體陰性遺傳早發(fā)性帕金病綜合征(autosomal recessive early-onset parkinsonism，AREP)和早發(fā)性帕金森病(early-onset parkinsonism，EOP)[9]。本案中病人青年起病，病程進(jìn)展迅速，以單側(cè)肌張力障礙癥狀為首發(fā)癥狀，肌張力障礙和運(yùn)動(dòng)癥狀明顯，隨著疾病病程進(jìn)展，病人四肢肌張力障礙癥狀明顯，面部表情減少，雙上肢靜止性震顫，慌張步態(tài)，下肢拖拽，姿勢(shì)平衡障礙，不能獨(dú)自行走，病程中伴見(jiàn)便秘、多汗、性欲減退等自主神經(jīng)功能障礙，抑郁量表評(píng)分提示抑郁狀態(tài)，早期對(duì)多巴制劑反應(yīng)較好，但其療效減退迅速，后不規(guī)律服用多巴制劑，病情進(jìn)展迅速；顱腦MRI檢查未見(jiàn)明顯異常，結(jié)合家族全外顯子檢測(cè)提示PLA2G6基因復(fù)合雜合突變，故該病人診斷為PLA2G6型帕金森病肌張力障礙-帕金森綜合征型。

帕金森病屬于中醫(yī)學(xué)“震顫癥”“頭搖”“振搖”“震顫”“顫證”等病癥范疇。對(duì)于本病的病因病機(jī)，歷代醫(yī)家認(rèn)為該病多是本虛標(biāo)實(shí)之證，肝腎兩虛、氣血虧耗是其本，風(fēng)、痰、火、瘀、毒是其標(biāo)，證型以痰熱風(fēng)動(dòng)證、肝腎陰虛證、血虛風(fēng)動(dòng)證、血虛夾痰證、髓海不足證為主，疾病初期，以邪盛為主，本虛之象并不明顯，治療以清熱、化痰、息風(fēng)為主，病程長(zhǎng)者，本虛之象常突出，常以滋補(bǔ)肝腎、益氣養(yǎng)血、調(diào)陰補(bǔ)陽(yáng)為治療大法[10-12]。

病人因“漸進(jìn)性四肢僵硬、無(wú)力2年” 于2019年4月16日就診，刻下癥見(jiàn)：精神狀態(tài)差，肢體僵硬，左側(cè)明顯，不能獨(dú)立站立及行走，需雙人扶持，雙上肢不自主震顫，言語(yǔ)不清，飲水嗆咳，腰膝酸軟，神疲乏力，胸悶脘痞，時(shí)有自汗，偶有頭暈?zāi)垦＃挥嬍?，小便正常，大便干硬?日/次，舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈沉弦細(xì)。西醫(yī)診斷：肢體僵硬原因待查，中醫(yī)診斷：痙證(病)，肝腎虧虛，風(fēng)痰上擾。中藥予金水六君煎、四妙散、止痙散合四物湯加減，以培補(bǔ)肝腎、息風(fēng)化痰、養(yǎng)血活血，具體方藥：熟地黃30 g，當(dāng)歸12 g，法半夏10 g，化橘紅10 g，茯苓30 g，白芍20 g，生甘草10 g，麩炒蒼術(shù)12 g，關(guān)黃柏10 g，牛膝15 g，綿萆薢10 g，桑枝12 g，全蝎3 g，蜈蚣3 g，地龍10 g，麩炒薏苡仁15 g，炒僵蠶10 g，天麻10 g，羌活12 g，砂仁5 g，7付，水煎服，日一劑，分兩次溫服。因診斷不明確，考慮有代謝性疾病，西藥予葉酸片5 mg口服，每日2次；輔酶Q1010 mg，每日3次。病人服藥后肢體僵硬無(wú)力改善，可在家人攙扶下行走，雙手震顫較前稍減輕，言語(yǔ)欠清，原方繼服14付。

2019年6月4日復(fù)診，病人肢體僵硬、不能行走、震顫、腰膝困重等癥狀較前未見(jiàn)明顯改善，病人訴近日自覺(jué)煩躁，情緒低落，汗多且黏，盜汗，稍活動(dòng)可浸濕衣被，納食不香，偶有反酸，眩暈，白天困倦，夜間入睡困難，易醒口干不欲飲水，口黏膩，小便頻，色黃，大便干，2～3日1次。舌紅，邊有齒痕，苔黃膩，脈沉弦。根據(jù)家族全外顯子檢測(cè)明確診斷為：PLA2G6型帕金森病。帕金森病屬中醫(yī)學(xué)“顫證”范疇，四診合參，辨證為痰熱內(nèi)擾證。予溫膽湯合四物湯加減，以清熱化痰，養(yǎng)血息風(fēng)，具體方藥如下：法半夏10 g，化橘紅10 g，茯神30 g，炙甘草10 g，竹茹10 g，麩炒枳實(shí)10 g，膽南星10 g，當(dāng)歸12 g，生地黃30 g，川芎10 g，白芍30 g，玫瑰花10 g，代代花10 g，地龍10 g，僵蠶10 g，28付，用法同前。診斷明確，停用葉酸和輔酶Q10。家屬認(rèn)為曾經(jīng)服用美多芭無(wú)效，拒絕服用。

2019年7月2日三診，病人服藥后肢體僵硬癥狀明顯改善，可自己行走，煩躁、汗出、眩暈、失眠癥狀也明顯好轉(zhuǎn)，病人納食不香，小便頻，色黃，原方加醋雞內(nèi)金10 g、豬苓10 g、鹽車(chē)前子10 g、赤小豆10 g，28付，用法同前。查體仍有四肢肌張力增高，故說(shuō)服家屬后給病人加用多巴絲肼片0.125 g口服，每日3次。

病人服藥后，癥狀明顯改善，基本可正常生活，定期于門(mén)診隨診至今，病情控制平穩(wěn)。2019年11月19日復(fù)查：UPDRS評(píng)分30分，Hoehn-Yahr分期3期，CES-D量表評(píng)分14分，MMSE量表評(píng)分28分，便秘量表評(píng)分6分，帕金森中醫(yī)量表評(píng)分：主癥5分，次癥4分，兼癥32分。

病人青年起病，進(jìn)展迅速，久病不愈，多因腎氣不足，五臟根基不穩(wěn)，易招外邪，擾動(dòng)筋脈，又肝腎乙癸同源，水不涵木，下虛則高搖，故致肢體拘急顫動(dòng)、言語(yǔ)不清、飲水嗆咳之證，腎虛及脾，痰濕內(nèi)生，而見(jiàn)胸悶脘痞、不欲飲食，亦可致頭暈?zāi)垦Ｖ敛辉阅局疇?，病久入絡(luò)，脈絡(luò)空虛，氣虛不足則神疲乏力、時(shí)有自汗、大便干結(jié)難行，虛風(fēng)內(nèi)動(dòng)，筋脈失養(yǎng)，不能自持，故而肢體無(wú)力、行走不能、運(yùn)動(dòng)遲緩。如明代孫一奎《赤水玄珠·顫振門(mén)》所言：“木火上盛，腎陰不充，下虛上實(shí)，實(shí)為痰火，虛則腎虧”。故予中藥金水六君煎、四妙散、止痙散合四物湯加減，以培補(bǔ)肝腎、息風(fēng)化痰、養(yǎng)血活血。病人服藥后肢體僵硬等癥狀稍好轉(zhuǎn)，但繼服療效欠佳，且服藥后出現(xiàn)汗多、心煩癥狀，考慮病人為青壯年男性，雖病日久，但觀(guān)其舌脈，正氣尚存，予滋膩扶正之品太過(guò)，易使邪滯，助邪滋漲。邪聚日久化熱，煉液為痰，痰熱熏蒸，故見(jiàn)自汗盜汗，汗黏膩；痰熱擾神，故見(jiàn)心煩、失眠等癥狀，故更方用溫膽湯合四物湯加減，溫膽湯清熱化痰以驅(qū)邪為主，顫證多與風(fēng)邪相關(guān)，“治風(fēng)先治血，血行風(fēng)自滅”，故取四物湯加減，以扶正驅(qū)邪。

PLA2G6型帕金森病多青年起病，病情進(jìn)展迅速，肌張力障礙和運(yùn)動(dòng)癥狀突出，可以自主神經(jīng)功能障礙、精神心理障礙為首發(fā)癥狀，漸進(jìn)性出現(xiàn)帕金森病典型核心癥狀靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩及姿勢(shì)步態(tài)異常，早期對(duì)多巴制劑反應(yīng)較好，其療效減退迅速伴嚴(yán)重異動(dòng)癥。中醫(yī)藥聯(lián)合多巴制劑可提高PLA2G6型帕金森病臨床療效，減少副作用和多巴制劑的用量。