馬 琳，游廣輝，戚志平，李 博

高血壓腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)是一種高血壓的并發(fā)癥，常發(fā)生于中老年人，是腦組織損傷的重要原因[1]。HICH對(duì)病人的生活和學(xué)習(xí)造成重要影響。目前，外科手術(shù)是治療HICH的常用方法，由于手術(shù)會(huì)對(duì)機(jī)體造成一定的創(chuàng)傷，再加上圍術(shù)期腦組織壞死、缺氧缺血引起的炎性反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能受損等，病人圍術(shù)期容易產(chǎn)生一系列并發(fā)癥[2-3]。因此，盡力減輕圍術(shù)期炎性反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能對(duì)預(yù)防腦水腫的發(fā)生和促進(jìn)腦神經(jīng)功能恢復(fù)具有重要意義。依達(dá)拉奉是一種腦保護(hù)劑，有清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化的作用，對(duì)減輕腦水腫有一定的作用[4]。β-七葉皂苷鈉為三萜皂苷的鈉鹽，可通過(guò)抗?jié)B出、抗炎、促進(jìn)血腫溶化和吸收等作用，有效地改善微循環(huán)[5]。本研究旨在探討β-七葉皂苷鈉聯(lián)合依達(dá)拉奉對(duì)老年HICH術(shù)后病人的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年3月—2019年1月我院收治的98例HICH病人作為研究對(duì)象，所有病人均在我院接受開(kāi)顱血腫清除術(shù)治療且術(shù)后病情平穩(wěn)，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組與對(duì)照組，各49例。研究組，男29例，女20例；年齡60～81(70.5±5.5)歲；收縮壓(153.8±7.6)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒張壓(96.0±6.3)mmHg；病人術(shù)后美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評(píng)分為(18.6±2.3)分；腦出血量(44.8±5.0)mL；合并糖尿病17例，血脂異常23例。對(duì)照組，男26例，女23例；年齡60～83(71.2±5.7)歲；收縮壓(155.0±7.9)mmHg，舒張壓(95.7±5.0)mmHg；病人術(shù)后NIHSS評(píng)分為(19.0±2.6)分；腦出血量(45.3±5.8)mL；合并糖尿病13例，血脂異常20例。兩組年齡、性別、血壓、腦出血量、合并疾病情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①HICH病人的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考1996年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②腦出血量35～60 mL以內(nèi)；③病人起病至手術(shù)時(shí)間間隔<24 h；④入院時(shí)格拉斯哥昏迷量表(GCS)評(píng)分≥5分；⑤治療方案獲得病人家屬的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作；②顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致出血；③顱內(nèi)腫瘤、占位；④既往具有顱腦外傷病史、開(kāi)顱手術(shù)史；⑤呼吸衰竭；⑥術(shù)后病情惡化，轉(zhuǎn)院治療。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后實(shí)施。

1.2 方法 兩組病人術(shù)后均給予控制血糖、血壓、血脂，降低顱內(nèi)壓及營(yíng)養(yǎng)支持等常規(guī)治療；對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予依達(dá)拉奉(南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每支30 mg，批號(hào)：80-091105)靜脈輸注，每次30 mg，每日2次，30 min內(nèi)輸注完。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上靜脈輸注β-七葉皂苷鈉(武漢愛(ài)民制藥廠生產(chǎn)，規(guī)格：每支30 mg，批號(hào)：010615)，每次20 mg，每日1次，30 min內(nèi)輸注完。連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組治療前、治療2周后NIHSS評(píng)分、血清血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、一氧化氮(nitric oxide，NO)、內(nèi)皮素-1(endothelin，ET-1)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、水通道蛋白-1(aquaporin-1，AQP-1)、水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP-4)。參照NIHSS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]，對(duì)病人的意識(shí)水平、顱神經(jīng)、肢體運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)以及語(yǔ)言等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。采集病人空腹靜脈血，離心留取血清，置于-70 ℃冰箱中儲(chǔ)存待測(cè)，由醫(yī)院檢驗(yàn)科集中檢測(cè)。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定AQP-1、AQP-4、TNF-α、VEGF水平，試劑盒購(gòu)自深圳晶美生物工程有限公司；采用免疫比濁法測(cè)定CRP，試劑盒購(gòu)自上?？迫A生物工程股份有限公司；采用放射免疫法測(cè)定ET-1水平，試劑盒購(gòu)自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司。采用硝酸還原酶法檢測(cè)NO水平，試劑盒購(gòu)自解放軍總醫(yī)院科技開(kāi)發(fā)中心放射免疫所。②比較治療4周及3個(gè)月后巴氏指數(shù)(Barthel index，BI)，主要包括大便、小便、如廁、吃飯、修飾、轉(zhuǎn)移床椅、活動(dòng)、穿衣、上下樓梯、洗澡10個(gè)項(xiàng)目，滿分100分，評(píng)分越高病人的生活活動(dòng)能力越強(qiáng)[7]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較 兩組治療前NIHSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，研究組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后NIHSS評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.2 兩組治療前后血清VEGF、ET-1、NO水平比較 兩組治療前血清VEGF、ET-1、NO水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，研究組血清VEGF、ET-1低于對(duì)照組(P<0.05)，NO水平高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清VEGF、ET-1、NO水平比較(±s)

2.3 兩組治療前后血清炎性因子、APQ水平比較 兩組治療前血清CRP、TNF-α、AQP-1、APQ-4水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，研究組血清CRP、TNF-α、AQP-1、APQ-4水平低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清炎性因子、APQ水平比較(±s)

2.4 兩組BI評(píng)分比較 治療4周、治療3個(gè)月后研究組BI評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 兩組BI評(píng)分比較(±s) 單位：分

3 討 論

HICH發(fā)生率較高，且與病人的腦神經(jīng)損害程度及預(yù)后密切相關(guān)。目前，HICH手術(shù)造成的創(chuàng)傷可引發(fā)圍術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[8]。氧化應(yīng)激反應(yīng)可直接損傷病人的神經(jīng)細(xì)胞，同時(shí)造成腦血管痙攣，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，使病人腦缺血、缺氧程度更加嚴(yán)重。劇烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)使得機(jī)體重要器官供血不足，引起肺、腎損害，或抑制機(jī)體免疫功能，從而增加顱內(nèi)及全身感染的風(fēng)險(xiǎn)。此外，氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎癥反應(yīng)的激活可導(dǎo)致血栓形成，誘發(fā)腦梗死。

有報(bào)道認(rèn)為，炎癥指標(biāo)CRP參與腦梗死、腦出血等疾病的發(fā)生，CRP可誘導(dǎo)細(xì)胞因子TNF-α、白細(xì)胞介素-6(IL-6)等的產(chǎn)生，這些指標(biāo)如果大量產(chǎn)生將會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成影響，還可能使血小板大量活化，加重腦血管微循環(huán)障礙，微循環(huán)障礙還會(huì)促使血管內(nèi)炎癥因子進(jìn)一步釋放，兩者形成惡性循環(huán)，加重腦缺氧缺血狀態(tài)，加重病情[9]。

β-七葉皂苷鈉具有抗炎、抗?jié)B出和消腫的作用，對(duì)改善微循環(huán)有積極作用[10]。本研究結(jié)果顯示，治療2周后，研究組血清CRP、TNF-α水平較對(duì)照組低(P<0.05)。分析原因可能是：β-七葉皂苷鈉通過(guò)有效清除體內(nèi)氧自由基，使毛細(xì)血管的通透性降低，使靜脈和淋巴回流過(guò)程順利進(jìn)行，抑制TNF-α、CRP等表達(dá)，進(jìn)而改善微循環(huán)。同時(shí)，β-七葉皂苷鈉具有激素樣作用，能夠促進(jìn)腎上腺素皮質(zhì)和固醇類物質(zhì)的分泌，起到抗炎作用。

HICH病人圍術(shù)期內(nèi)皮細(xì)胞受損，其功能受到一定的影響。由于腦組織缺氧缺血，異常的腦組織將使補(bǔ)體及血小板大量激活，誘發(fā)一系列炎性反應(yīng)，反映血管內(nèi)皮功能的VEGF、NO與ET-1等因子水平出現(xiàn)異常，VEGF作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，有加速新生血管生成和增加血管通透性等作用[11]。HICH病人VEGF濃度增大，其將與其受體特異性結(jié)合，使炎性介質(zhì)快速通過(guò)血管內(nèi)皮屏障，從而使循環(huán)中ET-1水平升高、NO降低。NO能夠舒張血管，增加組織血流量。而ET-1能夠拮抗NO，使血管收縮。ET-1和NO水平失衡可引起腦血管痙攣，加重腦缺血、缺氧和腦水腫，加重神經(jīng)功能的損傷[12]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療前血清VEGF、ET-1、NO水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，研究組VEGF、ET-1水平較對(duì)照組降低(P<0.05)，而NO水平較對(duì)照組升高(P<0.05)。提示β-七葉皂苷鈉聯(lián)合依達(dá)拉奉較單用依達(dá)拉奉更能明顯改善血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)病人神經(jīng)功能的恢復(fù)。分析原因可能是β-七葉皂苷鈉有效地抑制了氧自由基的產(chǎn)生，通過(guò)調(diào)控與內(nèi)皮功能相關(guān)因子水平，來(lái)保護(hù)腦細(xì)胞與內(nèi)皮血管，再者，β-七葉皂苷鈉具有酚羥基，可減輕氧自由基對(duì)細(xì)胞的毒性作用，進(jìn)而對(duì)腦神經(jīng)功能的正常發(fā)揮起到一定的作用。

AQP是一類特異性孔道蛋白，廣泛分布在原核和真核細(xì)胞的膜上，并選擇性地運(yùn)輸水分子。研究表明，AQP-1和AQP-4參與了很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病過(guò)程[13]。AQP-1的異常表達(dá)和一些疾病相關(guān)，AQP-4是一種四聚體蛋白，AQP-4與大腦中血液灌注和水腫的形成和消退存在一定的聯(lián)系，其還能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)水分代謝和維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定[14]。本研究結(jié)果顯示，治療前兩組血清AQP1和APQ4水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，研究組血清AQP1和APQ4水平較對(duì)照組降低?？赡芘cβ-七葉皂苷鈉的抗水腫和抗炎作用有關(guān)。HICH病人接受手術(shù)后，隨著出血時(shí)間的延長(zhǎng)，顱內(nèi)壓力增大，容易對(duì)腦組織產(chǎn)生進(jìn)一步的損害。因此，在保持血壓穩(wěn)定的前提下，β-七葉皂苷鈉可以控制顱內(nèi)壓的增加，減輕腦水腫，對(duì)調(diào)節(jié)血壓、減少出血和血腫也起到一定的作用。

石進(jìn)峰等[15]用β-七葉皂苷鈉注射液治療腦出血病人，發(fā)現(xiàn)β-七葉皂苷鈉可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善腦組織損傷程度。本研究結(jié)果顯示，治療2周后，研究組NIHSS評(píng)分低于對(duì)照組，表明β-七葉皂苷可明顯下調(diào)AQP-1和AQP-4水平，發(fā)揮對(duì)神經(jīng)功能的保護(hù)作用，改善NIHSS評(píng)分，促進(jìn)病人恢復(fù)。β-七葉皂苷鈉可顯著抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)，維持血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，改善神經(jīng)功能，促進(jìn)病人的康復(fù)。治療4周、治療3個(gè)月后研究組BI評(píng)分均高于對(duì)照組。說(shuō)明β-七葉皂苷鈉聯(lián)合依達(dá)拉奉治療可改善HICH臨床癥狀與體征，減輕神經(jīng)功能損傷，降低疾病致殘率，進(jìn)而提升日常生活能力。

綜上所述，β-七葉皂苷鈉聯(lián)合依達(dá)拉奉治療老年HICH病人能進(jìn)一步減輕術(shù)后炎癥反應(yīng)，降低內(nèi)皮功能損傷，減輕腦水腫程度，有利于術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)。