摘要 藥物化學(xué)是建立在化學(xué)和生物學(xué)基礎(chǔ)上，主要是設(shè)計(jì)開發(fā)化學(xué)性藥物的學(xué)科，是動(dòng)物醫(yī)學(xué)專業(yè)重要的基礎(chǔ)課程。隨著計(jì)算機(jī)科學(xué)的發(fā)展，計(jì)算化學(xué)在藥物開發(fā)與研究中扮演著越來越重要的角色。Gaussian目前是國際上使用最普遍、應(yīng)用范圍最廣的化學(xué)計(jì)算軟件，將其引入動(dòng)物醫(yī)學(xué)專業(yè)藥物化學(xué)教學(xué)中，不僅能夠加深學(xué)生對(duì)藥物結(jié)構(gòu)、作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系的理解，而且能輔助學(xué)生思考和設(shè)計(jì)藥物結(jié)構(gòu)的優(yōu)化方案，鍛煉邏輯思維、培養(yǎng)創(chuàng)新能力，從而提高教學(xué)質(zhì)量。以經(jīng)典抗菌藥物磺胺為實(shí)例，通過Gaussian軟件計(jì)算獲取分子參數(shù)并采用Gauss View進(jìn)行展示，闡明Gaussian軟件在藥物化學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用實(shí)踐。

關(guān)鍵詞 動(dòng)物醫(yī)學(xué);藥物化學(xué);計(jì)算化學(xué);Gaussian軟件;教學(xué)

中圖分類號(hào) S-01.文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A

文章編號(hào) 0517-6611（2021）02-0277-03

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2021.02.072

開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

Application of Gaussian Software in the Teaching of Medicinal Chemistry in Veterinary Medicine Specialty

WANG Zhanhui （College of Veterinary Medicine，China Agricultural University，Beijing 100193）

Abstract Medicinal chemistry is a vital foundation course in veterinary medicine specialty，based on chemistry and biology，which mainly focuses on designing and discovering novel drugs.With the advancements of computer science，computational chemistry is playing an increasingly important role in drug development and research.Gaussian is the most widelyused chemical calculation software in the world.The introduction of Gaussian in the teaching of medicinal chemistry in veterinary medicine specialty can not only help students understand the structure，structureactivity relationship and mechanism of drugs deeper，but it can also assist students to think and design the optimization scheme of drug structure，so as to exercise logical thinking，cultivate innovation ability and improve the teaching quality.This article took the classic antibacterial drug sulfanilamide（SN） as an example to obtain molecular parameters through Gaussian calculations ，and used Gauss View to display them，and illustrated the application of Gaussian software in theteaching of medicinal chemistry.

Key words Veterinary medicine;Medicinal chemistry;Calculation chemistry;Gaussian software;Teaching

藥物化學(xué)是動(dòng)物醫(yī)學(xué)專業(yè)的基礎(chǔ)課程之一，在該專業(yè)大學(xué)生知識(shí)體系構(gòu)建中占有重要地位，是利用化學(xué)的概念和方法發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、優(yōu)化藥物，從分子水平上研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的一門學(xué)科。構(gòu)效關(guān)系是藥物化學(xué)的主要研究內(nèi)容之一，指的是藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生理活性之間的關(guān)系。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，以計(jì)算機(jī)輔助的定量構(gòu)效關(guān)系（quantitative structureactivity relationship，QSAR）成為該領(lǐng)域研究的主要方向，同時(shí)也成為合理藥物設(shè)計(jì)的重要輔助手段[1-2]。QSAR是指以數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)手段來研究藥物分子的理化參數(shù)、結(jié)構(gòu)參數(shù)與其藥理活性之間的定量關(guān)系[3]。常用的參數(shù)有立體參數(shù)、幾何參數(shù)、電性參數(shù)、拓?fù)鋮?shù)等，這些參數(shù)的獲取需要對(duì)藥物分子進(jìn)行化學(xué)計(jì)算。Gaussian是目前國際上使用最普遍、應(yīng)用范圍最廣泛的量子化學(xué)計(jì)算軟件，為目前藥物的合理設(shè)計(jì)提供了極大便利。將Gaussian軟件應(yīng)用到動(dòng)物醫(yī)學(xué)專業(yè)的藥物化學(xué)教學(xué)實(shí)踐中，有助于動(dòng)物醫(yī)學(xué)專業(yè)學(xué)生深入了解及探究藥物構(gòu)效關(guān)系、作用機(jī)制以及新藥開發(fā)等內(nèi)容。

1 Gaussian軟件簡介

Gaussian是最早、最著名的量子化學(xué)計(jì)算程序之一，由1998年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者John A.Pople于1970年主導(dǎo)開發(fā)。Gaussian軟件支持各種類型的從頭算法、半經(jīng)驗(yàn)算法和密度泛函計(jì)算，是一個(gè)功能強(qiáng)大的量子化學(xué)計(jì)算軟件包，國際上超過90%的量化研究者使用。目前最新的軟件版本Gaussian 16，可以通過計(jì)算得到藥物分子的能量和結(jié)構(gòu)、原子電荷和電勢(shì)分布、過渡態(tài)的能量和結(jié)構(gòu)、分子軌道、分子偶極矩等多種信息。Gauss View可用于分子建模，查看計(jì)算數(shù)據(jù)（能量、優(yōu)化過程、分子振動(dòng)、電荷分布等），繪制函數(shù)等值面、紅外光譜、拉曼光譜、核磁共振譜等。在Gauss View的輔助下，Gaussian可對(duì)藥物研發(fā)的各個(gè)階段進(jìn)行解釋、預(yù)測(cè)和設(shè)計(jì)，極大提高了藥物化學(xué)研究的效率，促進(jìn)了藥物化學(xué)的發(fā)展。筆者以經(jīng)典抗菌藥物磺胺（sulfanilamide，SN）為實(shí)例，通過Gaussian軟件計(jì)算獲取分子參數(shù)并采用Gauss View進(jìn)行展示，闡明Gaussian軟件在藥物化學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用實(shí)踐。

2 Gaussian軟件在動(dòng)物醫(yī)學(xué)專業(yè)藥物化學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用實(shí)例

磺胺類藥物是一類具有對(duì)氨基苯磺酰胺結(jié)構(gòu)的化學(xué)合成抗菌藥。由于其具有抗菌譜較廣、性質(zhì)穩(wěn)定、品種較多、使用方便、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛用于畜牧養(yǎng)殖業(yè)中，來預(yù)防和治療感染性疾病?；前奉愃幬锸莿?dòng)物醫(yī)學(xué)專業(yè)藥物化學(xué)重點(diǎn)講述的抗菌藥物。

2.1 獲取SN分子的最低能量三維構(gòu)象及立體參數(shù) 使用M06-2X理論方法結(jié)合TZVP基組[4-5]，向Gaussian提交任務(wù)，首先對(duì)SN分子進(jìn)行能量最小計(jì)算。計(jì)算結(jié)束后，在Gauss View中打開計(jì)算結(jié)果文件即可獲得SN分子的三維最低能量構(gòu)象（圖1），即在自然界中最穩(wěn)定的狀態(tài)。通過Gauss View可以清晰地觀察SN各個(gè)原子之間位置的相互關(guān)系。對(duì)于初學(xué)者而言，上述構(gòu)型能夠使量子力學(xué)中提到的微觀不可見的抽象知識(shí)形象生動(dòng)地呈現(xiàn)在學(xué)生的視野中，加深學(xué)生對(duì)藥物分子結(jié)構(gòu)的理解。如表1所示，通過Gauss View的測(cè)量工具可獲得SN分子中關(guān)鍵原子的鍵長、鍵角和二面角等立體參數(shù)，從而可以更精確地描述SN分子的空間構(gòu)型。此外，結(jié)合Multiwfn程序[6]還可以提取分子量、分子表面積、分子體積等結(jié)構(gòu)參數(shù)。在藥物設(shè)計(jì)的過程中，這些詳細(xì)的立體參數(shù)對(duì)藥物的性質(zhì)具備重要意義，通過Gaussian軟件可將課堂上經(jīng)常展示的藥物分子二維結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換為三維結(jié)構(gòu)，直觀地進(jìn)行對(duì)比，解決學(xué)生無法理解藥物立體結(jié)構(gòu)特征的問題，提高課堂教學(xué)效率。

2.2 輔助藥物分子前線軌道分析 分子軌道理論是當(dāng)代化學(xué)鍵理論中最重要的部分，分子軌道的求解和討論也是量子化學(xué)的重要內(nèi)容，分子軌道圖形的繪制和解釋則是理解化學(xué)鍵和藥物分子的物理化學(xué)性質(zhì)的重要手段[7]。與查看藥物分子的最低能量構(gòu)象相似，將Gaussian計(jì)算后的結(jié)果文件在Gauss View中打開，即可觀看各個(gè)軌道的信息。圖2展示了SN分子的最高占據(jù)分子軌道（the highest occupied molecular orbital，HOMO）和最低未占據(jù)分子軌道（the lowest unoccupied molecular orbital，LUMO）圖形。HOMO是指在已占據(jù)電子的

分子軌道中能量最高的分子軌道，相應(yīng)能量稱為最高占有軌道能量（EHOMO）。類似地，LUMO是指在未被電子占據(jù)的分子軌道中能量最低的分子軌道，對(duì)應(yīng)的能量稱為最低空軌道能量（ELUMO），HOMO與LUMO之間的能量差為ΔELH。根據(jù)分子軌道理論，前線軌道（HOMO 和LUMO）對(duì)藥物分子的生理活性影響較大，HOMO軌道的能量越高，越容易釋放電子，LUMO軌道的能量越低，越容易接受電子。例如，磺胺類藥物作用過程屬于氧化還原，與電子的躍遷程度緊密相關(guān)，ΔELH的大小可以體現(xiàn)其藥理活性的強(qiáng)弱。在藥物化學(xué)的教學(xué)中，引入此概念可使學(xué)生對(duì)藥理活性形成定量概念，更加深入了解藥物可能的作用機(jī)制，而多媒體教學(xué)常使用的靜態(tài)平面PPT容易導(dǎo)致學(xué)生難以理解藥物的作用機(jī)理，產(chǎn)生畏懼厭學(xué)情緒。

2.3 分子表面靜電勢(shì)分布與原子電荷分布研究

藥物分子的靜電勢(shì)（electrostatic potential，ESP）是指將電荷由無窮遠(yuǎn)處移動(dòng)到該點(diǎn)所做的功。藥物分子中電荷的不均衡分布可體現(xiàn)在分子表面的靜電勢(shì)分布上，對(duì)藥物分子表面靜電勢(shì)分布特征進(jìn)行表征，可對(duì)藥物分子的極性進(jìn)行衡量[8]。靜電勢(shì)對(duì)于考察分子間靜電相互作用、預(yù)測(cè)反應(yīng)位點(diǎn)、預(yù)測(cè)分子性質(zhì)等方面具有重要意義，在教學(xué)中通過Gaussian軟件引入藥物分子靜電勢(shì)的概念，能比傳統(tǒng)教學(xué)更生動(dòng)、直觀地將知識(shí)灌輸?shù)綄W(xué)生的頭腦中，大大提高了教學(xué)效果及學(xué)生的主動(dòng)性。如圖3a所示，Gauss View可以展示分子表面的靜電勢(shì)填色等值圖，不同表面區(qū)域靜電勢(shì)大小通過不同顏色展現(xiàn)，使藥物分子表面上靜電勢(shì)的分布一目了然。此外，結(jié)合免費(fèi)的波函數(shù)分析軟件Multiwfn[6]，將高斯計(jì)算得到的.fchk文件導(dǎo)入，可以獲得各項(xiàng)分子表面靜電勢(shì)參數(shù)，包括分子極性指數(shù)（molecular polarity index，MPI）、分子極性表面積（polar surface area，PSA）、分子表面最負(fù)的靜電勢(shì)（the most negative electrostatic potential on the molecular surface，V smin）、分子表面最正的靜電勢(shì)（the most positive electrostatic potential on the molecular surface，V smax）以及分子表面靜電勢(shì)的平均值（average value of electrostatic potential on the molecular surface，s）等。MPI是一個(gè)體現(xiàn)分子表面靜電勢(shì)分布均勻度的參數(shù)，MPI越大，表明靜電勢(shì)分布越不均勻。因?yàn)轶w系電荷分布不均勻性是分子極性的體現(xiàn)，分布越不均勻就越會(huì)導(dǎo)致分子表面靜電勢(shì)出現(xiàn)很正或很負(fù)的區(qū)域，從而使得MPI較大。由此可見，MPI越大，分子的整體極性就越大。分子極性表面積是指靜電勢(shì)絕對(duì)值大于41.86 kJ/mol的面積，因?yàn)榉菢O性分子的范德華表面上的靜電勢(shì)絕對(duì)值一般不會(huì)超過這個(gè)范圍。對(duì)于中性分子，分子極性表面積占總表面積的比例越大，分子的極性越大。另外，Vsmin和Vsmax體現(xiàn)了一個(gè)分子靜電氫鍵貢獻(xiàn)大小，Vsmin反映分子接受質(zhì)子形成氫鍵的能力（氫鍵堿度），其值越小，接受質(zhì)子形成氫鍵的能力就越強(qiáng)，親水性越好。Vsmax反映分子的給質(zhì)子能力（氫鍵酸度），其值越大，給質(zhì)子能力越強(qiáng)，親水性越好。這些參數(shù)對(duì)于評(píng)價(jià)藥物分子的極性以及疏水性具有重要意義，學(xué)生通過計(jì)算可以直觀地進(jìn)行比較，為理解藥物性質(zhì)以及設(shè)計(jì)新藥提供定量研究手段。

原子電荷（Mulliken charge on atom，Q）是將電荷假定在核中心，不占據(jù)任何體積，原子電荷分布是對(duì)化學(xué)體系中電子分布的重要描述，用以簡便地描述體系中分子的極性、靜電相互作用等與電子分布相關(guān)的物理、化學(xué)概念[9]。此外，原子電荷可作為分子描述符用于藥物的虛擬篩選、在分子對(duì)接模擬中用于描述分子間的靜電作用。通過Gaussian獲得藥物分子的這些電性參數(shù)，將進(jìn)一步加深學(xué)生對(duì)藥物分子的原子電荷對(duì)藥物活性影響的理解，豐富教學(xué)內(nèi)容。

49卷2期王戰(zhàn)輝 Gaussian軟件在動(dòng)物醫(yī)學(xué)專業(yè)藥物化學(xué)教學(xué)中的應(yīng)用

2.4 其他應(yīng)用

Gaussian除了可獲得藥物分子結(jié)構(gòu)與參數(shù)外，還可以得到分子能量、分子密度、偶極矩、極性表面積等重要分子參數(shù)。這些分子參數(shù)對(duì)其藥理活性都有一定程度的影響，理解這些參數(shù)的意義有助于學(xué)生全面、深入、定量理解藥物分子的作用機(jī)制。比如偶極矩（dipole moment，μ）是指藥物分子正、負(fù)電荷中心間的距離d和電荷中心所帶電量q的乘積，它可用于判斷藥物分子構(gòu)型，是判斷藥物性質(zhì)的重要參數(shù)之一，可使藥物分子的微觀結(jié)構(gòu)與宏觀性能間建立聯(lián)系[10]。此外，Gaussian還可以模擬藥物分子的紅外光譜和拉曼光譜來分析藥物分子的結(jié)構(gòu)。在藥物分子中，組成化學(xué)鍵或官能團(tuán)的原子處于不斷振動(dòng)的狀態(tài)，當(dāng)光照射藥物分子時(shí)分子中的化學(xué)鍵或官能團(tuán)可發(fā)生振動(dòng)吸收，不同的化學(xué)鍵或官能團(tuán)吸收頻率不同，在光譜上處于不同位置，從而可以獲得藥物分子中含有何種化學(xué)鍵或官能團(tuán)的信息。Gaussian則可以通過計(jì)算物質(zhì)的振動(dòng)能級(jí)和頻率來預(yù)測(cè)某一物質(zhì)的吸收光譜。在實(shí)際應(yīng)用中，紅外光譜和拉曼光譜操作復(fù)雜技術(shù)要求較高，而且設(shè)備昂貴，維護(hù)不便。因此，用Gaussian模擬來替代實(shí)驗(yàn)可以節(jié)約實(shí)驗(yàn)成本，節(jié)省時(shí)間，也有助于學(xué)生更全面地理解化合物的結(jié)構(gòu)特征。

3 結(jié)論

在動(dòng)物醫(yī)學(xué)專業(yè)的藥物化學(xué)教學(xué)中存在教學(xué)體系復(fù)雜、教學(xué)方式單一、教學(xué)效率不高、抽象性強(qiáng)等特點(diǎn)，造成學(xué)生理解難度大、學(xué)習(xí)主動(dòng)性不高。針對(duì)上述問題，將Gaussian軟件引入到藥物化學(xué)教學(xué)中，利用Gaussian軟件強(qiáng)大的計(jì)算、展示功能，可讓學(xué)生從三維立體角度、定量地理解藥物分子的構(gòu)效關(guān)系，使教學(xué)內(nèi)容更加形象直觀，將復(fù)雜問題簡單化，將抽象理論形象化，幫助學(xué)生鞏固專業(yè)知識(shí)，提高教學(xué)效率。

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