聞朋浩 張 振 李芳芳 張建東 肖 聃

(1.河南大學(xué)附屬南石醫(yī)院腫瘤內(nèi)科三病區(qū) 南陽 473065；2.南陽市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科 南陽 473000；3.南陽市第一人民醫(yī)院放療科 南陽 473000)

肺癌是全球范圍內(nèi)死亡率最高的惡性腫瘤，而非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌的約80%。雖然近年來NSCLC的早期診斷率有所提高，但仍有多數(shù)患者確診時已經(jīng)發(fā)展至中晚期并錯過了手術(shù)機(jī)會。局部晚期NSCLC占NSCLC的1/3，具體是指不適合手術(shù)切除的III期NSCLC，首選放化療進(jìn)行治療[1～2]。一線的化療方案為含鉑的兩藥聯(lián)合化療，而放療首選三維適形放療，有利于將放射劑量最大限度的集中到靶區(qū)內(nèi)并殺傷腫瘤細(xì)胞。盡管放化療治療NSCLC的療效顯著，但對于相同病理類型、相同分期的患者，接受治療后的腫瘤退縮卻存在差異，這一現(xiàn)象提示不同個體對治療存在敏感性的差異[3～4]。為了在臨床實(shí)踐中更好的判斷三維適形放療聯(lián)合化療的效果及預(yù)后，本研究對老年非小細(xì)胞肺癌患者三維適形放療聯(lián)合化療的療效及影響因素進(jìn)行了分析，以期為臨床采取更加合理且個體化的治療方案提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選擇2015年1月～2018年10月期間在我院接受治療的局部晚期NSCLC患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)氣管鏡下病理活檢或CT引導(dǎo)下穿刺病理診斷為NSCLC；(2)結(jié)合影像學(xué)檢查判斷分期為III期不可切除的局部晚期NSCLC；(3)接受放化療；(4)無明顯心肝腎功能不全；(5)年齡≥70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)早期NSCLCL或合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的NSCLC；(2)一線接受手術(shù)切除治療的NSCLC患者；(3)合并慢阻肺、肺不張等疾病并造成病灶測量困難。共納入58例患者，男33例，女25例；年齡71～78歲，平均(75.39±9.23)歲；AJCC III A期21例、III B期37例。

1.2 治療方法

患者均采用三維適形放療聯(lián)合化療，放療方式如下：通過螺旋CT模擬定位，將CT圖像傳輸?shù)紼clipse 11.0治療計劃系統(tǒng)，在CT圖像上勾畫GTV，GTV包括影像學(xué)肉眼所見的原發(fā)腫瘤及直徑≥1cm的腫大淋巴結(jié)， CTV在GTV的基礎(chǔ)上均勻外擴(kuò)，鱗癌外擴(kuò)6mm，腺癌外擴(kuò)8mm。PTV在CTV的基礎(chǔ)上，上、下外擴(kuò)10mm，前、后、左、右均外擴(kuò)5mm。勾畫鄰近組織和器官，治療劑量≥60Gy。化療方法如下：選擇一線含鉑的兩藥聯(lián)合方案(紫杉醇+鉑類、多西紫杉醇+鉑類、培美曲塞+鉑類)，共化療2～6個周期。

1.3 療效評估

治療結(jié)束后3個月內(nèi)復(fù)查胸部CT并測量病灶，按照下列標(biāo)準(zhǔn)判斷療效：病灶完全消失為完全緩解(CR)；病灶較治療前縮小30%以上為部分緩解(PR)；病灶較治療前增大20%以上或出現(xiàn)新發(fā)病灶為疾病進(jìn)展(PD)；病灶縮小未達(dá)PR標(biāo)準(zhǔn)、增加未達(dá)PD標(biāo)準(zhǔn)為疾病穩(wěn)定(SD)。治療后進(jìn)行2年的隨訪，隨訪方式為門診復(fù)查、電話隨診，隨訪終點(diǎn)為肺癌病因死亡，計算2年總生存率(OS)。

1.4 免疫組化染色方法

采用北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司的SP試劑盒進(jìn)行免疫組化染色，PCNA、Ki-67的單克隆抗體均購自美國Invitrogen公司，染色后在顯微鏡下選擇5個高倍鏡視野進(jìn)行觀察，選擇100個腫瘤細(xì)胞，染色呈棕黃色為陽性染色細(xì)胞，未見陽性染色的細(xì)胞為陰性、有陽性染色的細(xì)胞為陽性。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS21.0軟件錄入數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗進(jìn)行分析，生存情況采用Long-rank檢驗分析生存曲線的差異。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NSCLC患者的治療效果

58例患者中CR9例、PR29例、SD14例、PD6例，治療緩解率為65.52%；隨訪2年的存活例數(shù)為27例、2年OS為46.55%。

2.2 NSCLC療效影響因素的單因素分析

不同性別、年齡、病灶部位NSCLC患者的治療緩解率、2年OS無明顯差異(P>0.05)；AJCC分期IIIB期患者的治療緩解率、2年OS均明顯低于IIIA組患者，鱗癌患者的治療緩解率、2年OS均明顯低于腺癌患者，PCNA、Ki-67陽性表達(dá)患者的治療緩解率、2年OS均明顯低于PCNA、Ki-67陰性表達(dá)患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 NSCLC療效影響因素的單因素分析

2.3 不同特征NSCLC患者的生存曲線

不同AJCC分期、病理類型、PCNA及Ki-67表達(dá)的NSCLC患者比較，生存曲線均有明顯差異(P<0.05)，AJCC分期IIIA期患者的生存曲線優(yōu)于IIIB組患者，腺癌患者的生存曲線優(yōu)于鱗癌患者，PCNA、Ki-67陰性表達(dá)患者的生存曲線優(yōu)于PCNA、Ki-67陽性表達(dá)患者，見圖1～4。

圖1 不同AJCC分期NSCLC患者的生存曲線

圖2 不同病理類型NSCLC患者的生存曲線

圖3 不同PCNA表達(dá)水平NSCLC患者的生存曲線

圖4 不同Ki-67表達(dá)水平NSCLC患者的生存曲線

2.4 NSCLC療效影響因素的logistics多因素分析

對單因素分析有統(tǒng)計學(xué)差異的療效影響因素進(jìn)行l(wèi)ogistics多因素分析，AJCC分期、病理類型、PCNA及Ki-67表達(dá)是治療緩解率的獨(dú)立影響因素，而AJCC分期、PCNA及Ki-67表達(dá)是2年OS的獨(dú)立影響因素，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2～3。

表2 治療緩解率影響因素的logistics多因素分析

表3 2年生存影響因素的logistics多因素分析

3 討論

NSCLC是臨床上最常見的肺癌類型，盡管近年來疾病的早期診斷率有所提高，但多數(shù)NSCLC患者確診時已經(jīng)發(fā)展至中晚期[5～6]。局部晚期NSCLC占所有NSCLC約1/3，不可手術(shù)切除，一線治療方案為放化療。本研究所納入的58例局部晚期NSCLC老年患者接受三維適形放療聯(lián)合化療后，短期治療緩解率為65.52%、隨訪2年的存活率為46.55%，提示雖然放化療聯(lián)合使用能夠有效殺傷癌細(xì)胞，但2年生存率仍不十分理想，可能與腫瘤已經(jīng)發(fā)展至局部晚期、癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的增殖和浸潤活性，通過放化療的殺傷不足以徹底殺傷癌細(xì)胞，殘留的癌細(xì)胞會造成遠(yuǎn)期的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移并最終引起死亡。

在臨床實(shí)踐中，三維適形放療和化療的應(yīng)用十分廣泛，但是不同患者之間的療效仍存在較大差異，早期判斷療效及預(yù)后的影響因素并針對性的進(jìn)行個體化治療有利于改善NSCLC患者的整體預(yù)后及生存情況。本研究通過分析不同臨床及病理特征NSCLC患者治療緩解率及2年OS的差異來探究NSCLC療效的影響因素，結(jié)果如下：不同性別、年齡NSCLC患者的治療緩解率及2年OS無明顯差異，提示性別和年齡不影響老年局部晚期NSCLC患者的療效；不同AJCC分期、病理分型及Ki-67、PCNA表達(dá)水平NSCLC患者的治療緩解率及2年OS有明顯差異，提示確診后的AJCC分期、病理分型及病灶內(nèi)Ki-67、PCNA的表達(dá)會影響老年局部晚期NSCLC患者的療效。AJCC IIIA期患者、腺癌患者的療效優(yōu)于AJCC IIIB期患者、鱗癌患者，而Ki-67、PNCA陰性表達(dá)患者的療效優(yōu)于陽性表達(dá)患者，其原因可能是以上臨床病理特征的不同會影響病灶內(nèi)癌細(xì)胞的生長和浸潤，進(jìn)而不利于放化療對病灶的清除并影響了近期療效及遠(yuǎn)期預(yù)后[7]。

本研究通過單因素分析發(fā)現(xiàn)AJCC分期、病理類型、Ki-67及PCNA表達(dá)是局部晚期老年NSCLC患者放化療效果的影響因素后，進(jìn)一步通過繪制生存曲線來進(jìn)一步確認(rèn)不同因素對NSCLC患者生存情況的影響，AJCC分期IIIA期、腺癌、PCNA及Ki-67陰性表達(dá)患者的生存曲線優(yōu)于IIIB組患者、鱗癌、PCNA及Ki-67陽性表達(dá)的患者，提示AJCC分期、病理分型及病灶內(nèi)Ki-67、PCNA的表達(dá)影響了老年局部晚期NSCLC患者的整體生存情況。最后，本研究通過logistics回歸對AJCC分期、病理類型、Ki-67及PCNA表達(dá)4種因素進(jìn)行了多因素分析，治療緩解率的多因素分析顯示：AJCC分期、病理類型、PCNA及Ki-67表達(dá)是治療緩解率的獨(dú)立影響因素，而AJCC分期、PCNA及Ki-67表達(dá)是2年OS的獨(dú)立影響因素。其原因可能是隨著AJCCF分期的增加，病灶的體積及浸潤的深度均增加，不利于放化療對病灶的清除并影響了近期療效及遠(yuǎn)期預(yù)后；而腺癌患者對放化療更為敏感，因而近期療效更為理想，治療緩解率更高，但腺癌和鱗癌患者在遠(yuǎn)期生存方面的效果無差異；PCNA及Ki-67直接參與細(xì)胞增殖，是癌細(xì)胞增殖活力的標(biāo)志基因，兩者表達(dá)越高，癌細(xì)胞的增殖活力越旺盛，則治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險越高、預(yù)后越差[8]。

綜上所述，局部晚期NSCLC老年患者三維適形放療聯(lián)合化療的療效與AJCC分期、病理類型、PCNA及Ki-67表達(dá)有關(guān)，AJCC IIIB期、腺癌、PCNA及Ki-67陽性表達(dá)患者的預(yù)后較差。