徐涵

作者單位：滁州市第一人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，安徽 滁州 239000

慢性腎臟?。–KD）是以尿蛋白排泄增加和腎功能進(jìn)行性減退為主要病生理表現(xiàn)的慢性代謝性疾病。隨著腎臟疾病進(jìn)展，腎功能減退及腎小球?yàn)V過(guò)率（GER）降低，腎臟對(duì)尿酸的排泄異常，可導(dǎo)致血尿酸升高，長(zhǎng)此以往并將引發(fā)高尿酸血癥（HUA），因此臨床上 CKD 合并 HUA 病例并不鮮見(jiàn)。已有研究證實(shí)，HUA 是引起 CKD 的高危致病因素。對(duì)此類病人，HUA 的發(fā)生直接加重腎臟疾病進(jìn)展，促進(jìn)疾病向終末期發(fā)展，使病人接受腎臟替代治療的風(fēng)險(xiǎn)增加。非布司他是一類降尿酸治療藥。本研究分析 HUA 對(duì)未透析 CKD 病人殘余腎功能的影響及非布司他對(duì)腎功能的保護(hù)效果，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入 2017年 8月至 2018年8月于滁州市第一人民醫(yī)院腎病科住院的未透析CKD 病人 188例，其中合并 HUA 者 86例，無(wú) HUA 者102例。參照《中國(guó)慢性腎臟病病人合并高尿酸血癥診治專家共識(shí)》中 CKD、HUA 診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②神志清楚，病例資料完整；③病人知情，自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已行血液透析、腹膜透析、腎移植治療者；②藥物、腫瘤、血液系統(tǒng)病變等繼發(fā)性 HUA；③急性痛風(fēng)發(fā)作期；④合并嚴(yán)重心臟疾病、肝功能不全、免疫、呼吸系統(tǒng)等疾??；⑤嚴(yán)重水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂；⑥治療藥物過(guò)敏；⑦妊娠及哺乳期婦女；⑧治療依從性差，中途退出者。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。對(duì)合并 HUA 者的 86例根據(jù)治療方法不同分為非布司他組（46例）和別嘌醇組（40例），合并HUA 組和無(wú) HUA 組、非布司他組和別嘌醇組的性別、年齡等基線資料比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。見(jiàn)表1，2。

表1 合并高尿酸血癥（HUA）組和無(wú) HUA 組基線資料比較

表2 非布司他組和別嘌醇組的基線資料比較

1.2 治療方法

病人均接受常規(guī)治療，包括保持低嘌呤、低蛋白、低鹽飲食、促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素糾正貧血、β 受體阻滯劑降壓等藥物治療，并糾正電解質(zhì)平衡。別嘌醇組給予別嘌醇片（上海信誼萬(wàn)象藥業(yè)股份有限公司 ，批號(hào) H31020334，批次 05161001）口服，50 毫克∕次，2 次∕天，治療 1周后根據(jù)病人病情每周 遞 增 50～100 mg。 非布司他組給予非布司他片（ 江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司 ，批號(hào)H20130058，批次 16127191、1803736）口 服 ，40 mg∕d，1 次∕天，兩周后若血尿酸水平仍未達(dá)標(biāo)則調(diào)整為80 mg∕d。4周為 1 個(gè)療程，持續(xù)治療 6 個(gè)療程。治療期間持續(xù)關(guān)注病人血壓、尿蛋白定量情況、原發(fā)病控制情況及貧血控制情況。

1.3 觀察指標(biāo)

采用 BD7500 型全自動(dòng)生化分析儀分別檢測(cè)合并 HUA 組和無(wú) HUA 組入組時(shí)的空腹血尿酸水平及腎功能指標(biāo)［血清肌酐、血尿素氮］，估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）根據(jù)簡(jiǎn)化 MDRD 方程計(jì)算。采用同一儀器和方法分別檢測(cè)非布司他組和別嘌醇組治療前后的血尿酸水平及腎功能指標(biāo)，并檢測(cè)血漿白蛋白、總膽固醇、三酰甘油水平的變化。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》評(píng)估療效。顯效：血尿酸水平較治療前降低≥25%；有效：血尿酸水平較治療前降低 15%～25%；無(wú)效：血尿酸水平較治療前降低不足 15%，或有持續(xù)惡化趨勢(shì)。

2 結(jié)果

2.1 合并 HUA 組和無(wú) HUA 組的血尿酸水平及腎功能指標(biāo)比較

合并 HUA 組病人的血尿酸、血尿素氮、血清肌酐水平均顯著高于無(wú) HUA 組，eGFR 水平顯著低于無(wú) HUA 組（均

P

＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.2 合并 HUA 的病人血尿酸水平與腎功能指標(biāo)的關(guān)系

Pearson 相關(guān)性分析顯示，合并 HUA 的病人血尿酸水平與 eGFR 負(fù)相關(guān)（

r

=-0.526，

P

＜0.05），與血尿素氮、血清肌酐水平正相關(guān)（

r

=0.422、0.398，

P

＜0.05）。

2.3 非布司他組和別嘌醇組的治療效果比較

非布司他組的治療有效率顯著高于別嘌醇組（

P

＜0.05）。見(jiàn)表4。

2.4 非布司他組和別嘌醇組的腎功能指標(biāo)比較

兩組治療前的腎功能指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后非布司他組的血尿酸、血尿素氮、血清肌酐水平均顯著低于別嘌醇組，eGFR 水平顯著高于別嘌醇組（

P

＜0.05）。見(jiàn)表5。

表3 合并高尿酸血癥（HUA）組和無(wú) HUA 組的血尿酸水平及腎功能指標(biāo)比較

表4 非布司他組和別嘌醇組的治療效果比較

2.5 非布司他組和別嘌醇組的其他觀察指標(biāo)比較

非布司他組和別嘌醇組治療前后的白蛋白、總膽固醇、三酰甘油水平比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。見(jiàn)表6。

3 討論

目前已有大量研究顯示，在動(dòng)物模型、健康人、高血壓、糖尿病及 CKD 病人中血尿酸水平升高都是腎功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，HUA 在 CKD 的發(fā)生發(fā)展中具重要作用。日本沖繩縣綜合健康維護(hù)協(xié)會(huì)開(kāi)展的一項(xiàng)大規(guī)模篩查研究對(duì)年齡超過(guò) 20歲的48 177 名篩查者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)：血尿酸≥7.0 mg∕dL的男性發(fā)展為終末期腎病（ESRD）的風(fēng)險(xiǎn)約為正常男性的 4 倍，血尿酸≥6.0 mg∕dL 的女性發(fā)展為 ESRD的風(fēng)險(xiǎn)約為正常女性的 9 倍。Obermayr 等分析了 21 475 名健康志愿者隨訪 7年的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：血尿酸水平輕微升高（7.0～8.9 mg∕dL）者發(fā)生腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加近一倍，而血尿酸水平明顯升高（≥9.0 mg∕dL）時(shí)發(fā)生腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加了兩倍，即使在調(diào)整了 eGFR 基線、性別、年齡、抗高血壓藥物和代謝綜合征成分（血糖、三酰甘油和血壓等）之后，腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加仍然顯著，腎臟疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)與尿酸水平大致呈線性增加。本研究結(jié)果亦證實(shí)，合并 HUA 組病人的血尿酸、血尿素氮、血清肌酐水平均顯著高于無(wú) HUA 組，eGFR 水平顯著低于無(wú) HUA組，Pearson 相關(guān)性分析顯示合并 HUA 的病人血尿酸水平與 eGFR 負(fù)相關(guān)，與血尿素氮、血清肌酐水平正相關(guān)，提示合并 HUA 可對(duì) CKD 病人的殘余腎功能造成損害，加快腎臟疾 病進(jìn)展。分析其原因在于：HUA 可使尿酸鹽沉積于腎小管和腎間質(zhì)，大量尿蛋白刺激系膜細(xì)胞，引起細(xì)胞增生、基質(zhì)增多及腎血管收縮，激活腎素-血管緊張素（RAS）系統(tǒng)，導(dǎo)致間質(zhì)纖維化及腎小動(dòng)脈高壓，從而導(dǎo)致腎功能受損；且尿蛋白大量丟失還可影響機(jī)體的代謝和免疫功能。還有學(xué)者認(rèn)為 HUA 可作為 CKD 進(jìn)展的獨(dú)立因素的原因與間質(zhì)性腎炎合并腎結(jié)石、可溶性尿酸的腎毒性 、介導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等機(jī)制有關(guān)。

已有大量研究證實(shí)降尿酸治療可有效延緩CKD 進(jìn)展。別嘌醇片是降尿酸治療的經(jīng)典藥物，Siu 等前瞻性研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用別嘌醇片治療 1年后，治療組病人血尿酸水平明顯降低，且 84% 的病人腎功能維持穩(wěn)定，而未給予別嘌醇片治療的對(duì)照組僅 53.8 的病人腎功能維持穩(wěn)定，提示別嘌醇片可通過(guò)降低尿酸延緩 CKD 進(jìn)展。但近年來(lái)有學(xué)者指出，別嘌醇片在發(fā)揮降尿酸作用的同時(shí)也會(huì)影響嘌呤、嘧啶代謝其他酶活性，可能誘發(fā)相關(guān)超敏反應(yīng)及發(fā)熱、皮疹等不良反應(yīng)，劑量指南推薦基于肌酐清除率進(jìn)行劑量調(diào)整，對(duì)于腎功能損害的病人日劑量超過(guò) 300 mg 可能導(dǎo)致別嘌醇超敏反應(yīng)綜合征。非布司他是非嘌呤類高選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，主要經(jīng)肝臟代謝，對(duì)輕中度腎功能不全者的安全性較高，無(wú)須減量，可抑制還原型、氧化型黃嘌呤氧化酶，形成較穩(wěn)定的藥物-酶復(fù)合物，降尿酸作用明顯且作用迅速。Sakai 等對(duì)別嘌醇片治療無(wú)效的 HUA 病人采用非布司他治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人不僅血尿酸明顯降低，且 eGFR 也較基線水平有了明顯提高，提示非布司他可有效降低血清尿酸濃度，并可能抑制腎功能的進(jìn)行性下降。此后有系統(tǒng)性分析研究發(fā)現(xiàn) HUA 病人應(yīng)用非布司他治療可獲得較別嘌醇片更強(qiáng)的降尿酸效果及更低的不良反應(yīng)發(fā)生率。Tanaka 等對(duì) CKD 3 期伴 HUA 病人的治療研究還發(fā)現(xiàn)，非布司他治療 12周后腎肝型脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP）、尿白蛋白、尿 β2 微球蛋白均得到顯著改善，可有效保護(hù)腎臟，改善病人腎功能。本研究結(jié)果也顯示治療后非布司他組的血尿酸、血尿素氮、血清肌酐水平均顯著低于別嘌醇組，eGFR水平顯著高于別嘌醇組，提示非布司他可減少腎間質(zhì)纖維化形成，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，其腎臟保護(hù)作用可能優(yōu)于別嘌醇，且非布司他對(duì)蛋白尿的有利影響似乎與其強(qiáng)降尿酸作用有關(guān)，其作用原因可能是非布司他降低血尿酸，提高抗氧化作用，阻止入球小動(dòng)脈壁肥厚和腎間質(zhì)纖維化，延緩 GER 降低速度，從而保護(hù)了病人的殘余腎臟功能。但對(duì)于小樣本的短期研究來(lái)說(shuō)，eGFR 水平變化不是最佳的研究終點(diǎn)，這一結(jié)論還需在后期采集更大樣本量后持續(xù)補(bǔ)充及完善。此外本研究還發(fā)現(xiàn)，非布司他組和別嘌醇組治療前后的白蛋白、總膽固醇、三酰甘油水平比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示應(yīng)用非布司他治療并不會(huì)對(duì)病人營(yíng)養(yǎng)狀況及血脂水平造成明顯影響。

表5 非布司他組和別嘌醇組的腎功能指標(biāo)比較

表6 非布司他組和別嘌醇組的其他觀察指標(biāo)比較

綜上所述，HUA 可對(duì)未透析 CKD 病人殘余腎功能造成嚴(yán)重影響，而采用非布司他積極降尿酸治療有助于保護(hù)病人腎功能，或可延緩 CKD 進(jìn)展。