李英楠　呂海濤

摘要：目的 探討別嘌醇不良反應(yīng)（ADR）的發(fā)生規(guī)律和特點，為臨床合理用藥提供參考。方法 對2014年06月～2016年12月我院發(fā)生的30例別嘌醇所致不良反應(yīng)進(jìn)行分類和分析。結(jié)果 別嘌醇不良反應(yīng)的臨床特點包括皮疹、白細(xì)胞減少、關(guān)節(jié)痛、血管炎、肝損害、消化道癥狀等。結(jié)論 加強對別嘌醇用藥后的監(jiān)測，重視其不良反應(yīng)，以保障患者的用藥安全。

關(guān)鍵詞： 別嘌醇；不良反應(yīng)；分析

Analysis of 30 Cases of Adverse Reactions Caused by Allopurinol

LI Ying-nan1，LV Hai-tao2

（1.Department of Clinical Medicine，Baodi Medical CollegeAffiliated to Tianjin Medical University，Tianjin 301800，China；

2.Endoscopy Center，Baodi Clinical College Affiliated to Tianjin Medical University，Tianjin 301800，China）

Abstract：Objective To explore the regularity and characteristics of allopurinol adverse reaction（ADR），and to provide reference for clinical rational drug use.Methods 30 cases of allopurinol caused by our hospital from June 2014 to December 2016 were classified and analyzed.Results Clinical features of allopurinol adverse reactions include rash，leukopenia，joint pain，vasculitis，liver damage，gastrointestinal symptoms，and the like.Conclusion To strengthen the monitoring of allopurinol medication，attention to its adverse reactions to protect the safety of patients with medication.

Key words：Allopurinol；Adverse reaction；Analysis

隨著人民生活水平的提高，高尿酸血癥患者逐漸增多，且高尿酸血癥成為繼高血壓、高血糖、高血脂以外的第四大危害人民群眾健康的危險因素之一，且為心腦血管等疾病的獨立危險因素[1-2]。別嘌醇可抑制黃嘌呤氧化酶[3]，使血尿酸生成減少，從而降低血尿酸，減少痛風(fēng)發(fā)作，防止尿酸形成結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)等其他組織中，同時可促進(jìn)痛風(fēng)結(jié)節(jié)及尿酸結(jié)晶溶解，為治療高尿酸血癥及痛風(fēng)的一類重要藥物。在臨床中別嘌醇因價格低廉，使用廣泛，但其不良反應(yīng)發(fā)生較多，因此筆者對2014年06月～2016年12月我院發(fā)生的30例別嘌醇所致不良反應(yīng)進(jìn)行分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

1資料與方法

回顧2014年6月～2016年12月我院發(fā)生的30例別嘌醇所致不良反應(yīng)，對這30例不良反應(yīng)病例進(jìn)行統(tǒng)計分析，設(shè)定編號、性別、年齡、給藥途徑、用法用量、過敏史、不良反應(yīng)的具體癥狀，從給藥到出現(xiàn)不良反應(yīng)的時間、原患疾病等參數(shù)進(jìn)行分類統(tǒng)計。

2結(jié)果

2.1一般情況 2014年6月～2016年12月別嘌醇所致ADR共30例，男、女分別為16例、14例；年齡36～72歲，其中40歲以下的4例，41～60歲的14例，60歲以上的12例。單一用藥者5例，聯(lián)合用藥者25例，其中兩藥聯(lián)用者8例，兩藥以上者17例。

2.2 ADR分類 在別嘌醇所致的ADR中以皮膚損害最為常見，其中占21例，造血系統(tǒng)損害占4例，消化道癥狀占4例，同時有1例血管炎患者，見表1。

2.3各種不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

2.3.1皮膚損害 在本文中發(fā)現(xiàn)皮膚損害占21例：少數(shù)患者輕者普通藥疹15例，嚴(yán)重者剝脫性皮炎3例，大皰性表皮壞死松解型藥疹2例、可見紅皮病1例。別嘌醇所致ADR主要表現(xiàn)為皮膚損害，多認(rèn)為屬于致敏淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)[4]（IV型），大部分患者皮疹輕度，但部分患者可出現(xiàn)較為兇險的剝脫性皮炎和大皰性表皮壞死松解癥，死亡率高達(dá)23%～28%。有研究發(fā)現(xiàn)[5-6]腎功能損害、腎小球濾過率下降的患者發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)較多，其原因是半衰期延長從而導(dǎo)致藥物排泄緩慢，引起別嘌醇代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積。同時使用噻嗪類利尿劑的患者，出現(xiàn)重癥藥疹的比例明顯升高[7]，并且預(yù)后較差。我們觀察發(fā)現(xiàn)很多患者首次出現(xiàn)皮疹的潛伏期較長，一般在18 d以上，皮疹形態(tài)多樣，且部分患者反復(fù)出現(xiàn)皮疹，及時停藥，病情嚴(yán)重者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素控制癥狀治療有效。

2.3.2造血系統(tǒng)占4例：白細(xì)胞減少3例、嗜酸性粒細(xì)胞增多1例?？诜e嘌醇后患者多在10～15 d出現(xiàn)白細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞增多，停藥后7～10 d逐漸恢復(fù)正常?？紤]可能與別嘌醇引起骨髓抑制有關(guān)[8]，此4例患者應(yīng)用別嘌醇劑量較大（300～450 mg/d），考慮血液系統(tǒng)異常與劑量增高有關(guān)。其中剝脫性皮炎患者起病急，常伴有寒戰(zhàn)、高熱，全身皮膚脫屑呈鱗片狀，手足部則成手套或襪套樣剝脫，炎性顯著，經(jīng)積極治療后痊愈。

2.3.3消化道癥狀占4例：其中表現(xiàn)為胃部不適、納差、惡心、腹痛、腹瀉等癥狀占3例，1例為暫時性轉(zhuǎn)氨酶增高。消化道不適反應(yīng)經(jīng)停藥別嘌醇，并予以抑酸健胃等治療后病情很快緩解。肝損害者，予以 停藥別嘌醇，并保肝降酶治療后1 w復(fù)查肝功能正常。

2.3.4其他表現(xiàn)1例：血管炎1例，考慮與別嘌醇引起過敏反應(yīng)有關(guān)。此患者表現(xiàn)為皮膚紫癜，稍突出皮面，用手可觸知，指壓不褪色，同時伴有發(fā)熱、乏力、疲倦的全身表現(xiàn)，予以停藥別嘌醇，并使用糖皮質(zhì)激素，撲爾敏等治療后痊愈。

3討論

別嘌醇是臨床治療高尿酸血癥和痛風(fēng)的一線用藥，臨床用藥效果肯定。別嘌醇的代謝產(chǎn)物別嘌呤二醇可競爭性的占據(jù)鉬蝶呤基團，從而抑制黃嘌呤氧化酶的活性，減少尿酸生成[9]。別嘌醇引起不良反應(yīng)的重要機制是別嘌醇分子含有嘌呤基團，從而影響嘌呤其他代謝途徑。別嘌醇的半衰期為14 ～28 h，口服后 24 h血尿酸濃度開始下降， 在 2～4 w時下降最為明顯，所以引起 ADR的潛伏期長。別嘌醇主要在腎臟排出，其最大劑量是600～800 mg/d，但是腎功能不全的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，應(yīng)按照肌酐清除率調(diào)整劑量，CCr（肌酐清除率）<60 ml/min時，別嘌醇推薦50mg～100 mg/qd，當(dāng)CCr<15 ml/min時禁用。其他患者臨床用藥中也建議使用劑量需要從小劑量50 mg/qd起始，逐漸增加劑量。

在對發(fā)生嚴(yán)重皮疹的患者研究發(fā)現(xiàn)，HLA-B*5801 等位基因與別嘌醇引起嚴(yán)重不良反應(yīng)具有統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)性[4]，也有報道 HLA-B*5801等位基因陽性者服用別嘌醇后， 發(fā)生嚴(yán)重皮疹的風(fēng)險顯著高于陰性者[10]， 所以建議臨床在使用別嘌醇前進(jìn)行HLA-B*5801等位基因檢測，陽性者服用別嘌醇后發(fā)生嚴(yán)重皮疹的風(fēng)險非常高， 所以避免使用，從而達(dá)到個體化安全用藥。

別嘌醇引起血常規(guī)白細(xì)胞減少、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)增多，注意使用藥物期間密切監(jiān)測血常規(guī)情況，出現(xiàn)時排除其他原因引起血常規(guī)異常后停用。別嘌醇引起肝損害者少見，考慮發(fā)生機制與過敏反應(yīng)有關(guān)，根據(jù)文獻(xiàn)統(tǒng)計，常表現(xiàn)為肝細(xì)胞性和肝細(xì)胞內(nèi)器損壞，引起轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸，為小葉性肝炎、膽汁淤積癥[11]。痛風(fēng)患者常見于肥胖人群，大多伴有脂肪肝，也為肝損害的原因之一。在用藥時告知患者用藥期間應(yīng)注意多飲水， 同時口服碳酸氫鈉等堿化尿液，使其PH值在6.2～6.9，一旦出現(xiàn)皮疹、消化道不適、發(fā)熱等癥狀，立即停藥，及時到醫(yī)院診治。

綜上所述，別嘌醇的不良反應(yīng)是可以預(yù)防和減輕的，尤其對于其可能出現(xiàn)的皮膚嚴(yán)重超敏反應(yīng)，用藥前檢查HLA-B-5801基因檢測，陽性者避免使用。同時要求在臨床用藥中，要求臨床醫(yī)師、臨床藥師及護(hù)士對此藥物的療效、作用特點及不良反應(yīng)有充分的認(rèn)識，臨床使用時小劑量起始，嚴(yán)密監(jiān)測用藥，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保障患者的用藥安全。

參考文獻(xiàn)：

[1]Ogdie A，Taylor WJ，Weatherall M，et al.Imaging modalities for the classification of gout：systematic literature review and metanalysis[J].Ann Rheum Dis，2015，74（10）：1868-1874.

[2]楊婷，路敏，周穎，等.非布司他和別嘌醇治療痛風(fēng)有效性和安全性的Meta分析[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2015，31（2）：122-126.

[3]Choi HK，Atkinson K，Karlson EW，et al.Obesity，weight change，hypertension，diuretic use，and risk of gout in men：the health professionals follow-up study[J].Arch Intern Med，2005，165（7）：742-748.

[4]張開富，張壽清.別嘌醇致全血細(xì)胞減少3例報告[J].中級醫(yī)刊，1994，29，（4）：46-47.

[5]Okamoto K，Kusano T，Nishino T.Chemical nature and reaction mechanisms of the molybdenum cofactor of xanthine oxidoreductase [J].Curr Pharm Des，2013，19（14）：2606-2614.

[6]Schumacher HR Jr，Becker MA，Lloyd E，et al.Febuxostat in the treatment of gout：5-yr finding of the FOCUS efficacy and safety study[J].Rheumatology（Oxford），2009，48（2）：188-194.

[7]Neogi T，Jansen TL，Dalbeth N，et al.2015 Gout classification criteria：An American College of Rheumatology European League Against Rheumatism collaborative initiative[J].Ann Rheum Dis，2015，74（10）：1789-1798.

[8]鐘英強，陳為憲，別嘌醇致藥物性肝病1例報告[J].臨床消化病雜志，1998，10（3）：122

[9]Guyatt G，Oxman AD，Akl EA，et al.GRADE guidelines：1.Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables[J].J Clin Epidemiol，2011，64（4）：383-394.

[10]許全成.從社會醫(yī)學(xué)和運動醫(yī)學(xué)視角探討高尿酸血癥和痛風(fēng)的危險因素及防治策略[D].廣州：廣州體育大學(xué)，2010.

[11]Seth R，Kydd AS，F(xiàn)alzon L，et al.Preventing attacks of acute gout when introducing urate-lowering therapy：a systematic literature review[J].J Rheumatol Suppl，2014，92：42-47.編輯/雷華