葛書亞， 孟美麗， 傅 磊

作者單位： 蚌埠醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院血液內科，安徽蚌埠 233020。

人類免疫缺陷病毒（HIV）感染主要侵犯人體的免疫系統(tǒng)，表現(xiàn)為CD4+T淋巴細胞數(shù)量不斷減少，最終導致人體細胞免疫功能缺陷，引起各種機會性感染、腫瘤和其他少見疾病的發(fā)生[1]。本院收治1例獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）患者，合并馬爾尼菲籃狀菌（Talaromyces marneffei）、EB病毒（EBV）、巨細胞病毒（CMV）及葡萄球菌多重感染，且繼發(fā)噬血細胞綜合征（hemophagocytic syndrome，HPS），此類病例罕見，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，男，64歲。因“頭昏、乏力5個月余，加重伴發(fā)熱10 d”于2018年9月15日入院?；颊哂?018年4月起無明顯誘因開始出現(xiàn)頭昏、乏力不適，未予重視。入院前10 d患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.0℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，有咳嗽、咯痰，有腹痛、腹瀉，體重下降約20 kg。就診我科。既往體健，患者否認肝炎、結核病史，否認手術及外傷史，無輸血史。無不良嗜好，無化學毒物及放射線治療史，無特殊藥物服用史，否認冶游史。查體：神清，消瘦體型，貧血面容，全身多處皮膚可見散在出血點，背部皮膚可見散在臍窩狀凹陷，頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝區(qū)可觸及腫大淋巴結，質韌，無壓痛，移動度可，口唇蒼白，兩肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音，心臟聽診無特殊，腹肌緊張，有輕壓痛，無反跳痛，肝脾觸診不滿意，雙下肢輕度水腫，病理反射未引出。血常規(guī)示WBC 2.58×109/L↓，中性粒細胞計數(shù) 2.44×109/L，HGB 80 g/L↓，PLT 11×109/L↓↓。血液生化：ALT 160 U/L↑，白蛋白 25.23g/L↓，三酰甘油1.86 mmol/L↑，鈉126 mmol/L↓，C反應蛋白 61.88 mg/L↑。葉酸 6.12 μg /L↑，促紅細胞生成素、維生素B12正常，血清鐵蛋白＞1 650.0 μg/L↑。凝血功能：凝血酶原時間 28.0 s↑，活化部分凝血活酶時間 47.5 s↑，纖維蛋白原 0.76 g/L↓，血漿D-二聚體 7 780 μg/L↑。降鈣素原 8.07 μg /L↑。G試驗632.0 ng/L↑。免疫過篩：HIV抗體篩查試驗陽性；后市疾控中心HIV抗體確證試驗陽性。后其配偶HIV檢測陽性。血培養(yǎng)見表皮葡萄球菌生長；骨髓培養(yǎng)見馬爾尼菲籃狀菌生長。CT示兩肺感染性病變，兩側胸腔及心包積液，脾腫大，腹腔積液。腹部彩超報告肝腫大、脾腫大、腹水，腹腔及腹膜后淋巴結腫大。淺表淋巴結彩超見右側鎖骨上窩、左側腋窩及雙側腹股溝淋巴結增大。骨髓涂片：增生活躍偏低，中晚幼粒細胞增多，胞質中可見較多中毒顆粒，中性分葉核細胞胞質中可見較多中毒顆粒、空泡和杜氏小體，巨核細胞5～7個，紅系比例降低，血小板減少，有噬血現(xiàn)象（圖1）；吞噬細胞內外（大多數(shù)于吞噬細胞內）見大量圓形、類圓形或帶橫隔的臘腸樣病原體，呈藍紫色，考慮為馬爾尼菲籃狀菌（圖2）。骨髓活檢報告造血組織增生明顯活躍，粒系增生，比例增高，紅系比例降低，巨核細胞未見明顯減少，組織細胞散在或灶性分布，可見噬血現(xiàn)象。免疫分型、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥克隆細胞、自身免疫性血細胞減少相關抗原檢測未見異常。免疫功能檢 測：CD3+CD4+2.95%（參 考 值29%～57%），CD3+CD8+58.83%（參 考 值11%～38%），CD4+/CD8+0.05%（參 考 值0.9%～3.6%）。EBV-DNA 1.27×105拷 貝/mL（參 考 值＜1 000拷 貝/mL），CMV-DNA 7.07×103拷貝/mL↑（參考值＜500拷貝/mL），可溶性IL-2受體6 961U/mL↑（參考值＜223～710 U/mL）。診斷：①HPS；②播散型馬爾尼菲籃狀菌??；③HIV感染艾滋病期；④肺部感染；⑤低蛋白血癥；⑥低鈉血癥；⑦肝功能不全；⑧EBV感染；⑨CMV感染。治療：依托泊苷（50 mg每周2次，共4次）聯(lián)合地塞米松（10 mg/d，14 d）；伏立康唑（第1天0.3 g 1次/12 h，第2～14天0.2 g 1次/12 h）；更昔洛韋抗病毒；頭孢替安和克林霉素抗菌，效果欠佳，換用頭孢曲松聯(lián)合萬古霉素；口服甲氧芐啶-磺胺甲唑片預防肺孢子菌肺炎；還原性谷胱甘肽保肝、丙種球蛋白增強免疫力等對癥治療。2周后，患者無發(fā)熱，淋巴結及肝脾較前明顯縮小，復查血常規(guī)：WBC 4.09×109/L，HGB 96 g/L↓，PLT 30×109/L↓，C反應蛋白 21.5 mg/L↑。降鈣素原0.27 μg/L。復查骨髓涂片未見噬血現(xiàn)象及馬爾尼菲籃狀菌，骨髓培養(yǎng)未見病原體生長?；颊呷毎^前明顯恢復，感染指標明顯下降，治療有效，病情得到控制，后出院回當?shù)乩^續(xù)治療：第3～8周依托泊苷50 mg每周1次；地塞米松第3～4周5 mg 每日1次，第5～6周2.5 mg每 日1次，第7～8周1.25 mg每日1次；伊曲康唑抗真菌及抗HIV等治療。后期隨訪患者無發(fā)熱，血細胞恢復正常，彩超提示肝脾及淋巴結已無腫大。

圖1 噬血現(xiàn)象（瑞氏染色，×1000）Figure 1 Hemophagocytosis (Wright's staining, ×1000)

圖2 馬爾尼菲籃狀菌（瑞氏染色，×1000）Figure 2 Talaromyces marneffei (Wright's staining, ×1000)

2 討論

目前成人HIV感染診斷標準為[1]：①HIV抗體篩查試驗陽性和HIV補充試驗陽性（抗體補充試驗陽性或核酸定性檢測陽性或核酸定量＞5 000拷貝/mL）；②HIV分離試驗陽性。本例患者初期HIV抗體篩查試驗陽性，后期完善HIV補充試驗也提示陽性，HIV感染診斷明確。HIV感染可分為急性期、無癥狀期及艾滋病期，其中艾滋病期的主要臨床表現(xiàn)為HIV相關癥狀、體征及各種機會性感染和腫瘤。目前成人艾滋病期診斷標準為[1]：HIV感染合并下述各項中的任何一項，即①38℃以上不明原因持續(xù)不規(guī)則發(fā)熱＞1個月；②腹瀉＞l個月（大便次數(shù)＞3次/d）；③6個月內體重下降＞10%；④反復發(fā)作的口腔真菌感染；⑤反復發(fā)作的單純皰疹病毒感染或帶狀皰疹病毒感染；⑥肺孢子菌肺炎（PCP）；⑦反復發(fā)生的細菌性肺炎；⑧活動性結核或非結核分枝桿菌病；⑨深部真菌感染；⑩中樞神經系統(tǒng)占位性病變；?中青年人出現(xiàn)癡呆；?活動性CMV感染；?弓形蟲腦??；?馬爾尼菲籃狀菌??；?反復發(fā)生的敗血癥；?皮膚黏膜或內臟的卡波西肉瘤、淋巴瘤。本例患者體重下降超過10%，伴有馬爾尼菲籃狀菌病，診斷為HIV感染艾滋病期。HIV感染艾滋病期患者常見為單一病原體引起的機會性感染[2-4]。本例患者在馬爾尼菲籃狀菌病基礎上，尚有敗血癥及EBV、CMV感染，為真菌、細菌、病毒多重感染。除了提示多重感染需警惕AIDS可能，AIDS患者亦可能合并多重感染，臨床表現(xiàn)上可無明顯差異，需依靠各種病原學檢測明確診斷。

馬爾尼菲籃狀菌病是由馬爾尼菲籃狀菌感染引起的一種深部真菌疾病，是AIDS患者常見的機會性感染疾病[5]，以播散型馬爾尼菲籃狀菌病多見，病死率極高。本例患者HIV確證試驗陽性，CD4+T細胞明顯減少，有高熱、體重減輕、貧血、臍凹樣皮疹、肝脾及淋巴結腫大、消化系統(tǒng)癥狀、肺部炎癥等表現(xiàn)，骨髓涂片中見大量馬爾尼菲籃狀菌，骨髓培養(yǎng)檢出馬爾尼菲籃狀菌，最終確診播散型馬爾尼菲籃狀菌病。馬爾尼菲籃狀菌病目前治療上主要根據(jù)《艾滋病合并侵襲性真菌病診治專家共識》[6]：前2周誘導期使用兩性霉素B 0.5 ～0.7 mg ? kg-1? d-1或兩性霉素B脂質體3～5 mg ?kg-1? d-1靜 脈 滴 注，繼 而 口 服 伊 曲 康 唑400 mg/d，10周。本病也可使用伏立康唑治療：①誘導期每次靜脈滴注伏立康唑6 mg/kg，1次/12 h，1 d后改為靜脈滴注4 mg/kg，1次/12 h，療程至少3 d；鞏固期口服伊曲康唑200 mg，2次/d，療程不超過12周。②口服伏立康唑400 mg，1次/12 h，1 d后改為200 mg 口服，1次/12 h，療程為12周。本例患者為AIDS合并馬爾尼菲籃狀菌病，有肝功能不全、三系血細胞明顯下降，一般狀況差，而兩性霉素B不良反應較大，故選用安全性更高的伏立康唑抗馬爾尼菲籃狀菌治療，后期予伊曲康唑口服序貫治療。治療后患者馬爾尼菲籃狀菌感染得到控制，治療有效。在日常工作中，馬爾尼菲籃狀菌病與其他機會性感染或其他疾病有相似的臨床表現(xiàn)，且真菌培養(yǎng)時間較長，早期診斷困難，特別是與其他病原體共同感染時易漏診誤診，若未及時診療，進展迅速，死亡率極高，應引起臨床醫(yī)師充分的警惕。

HPS是由多種復雜病因引起的免疫調節(jié)異常，從而使機體處于高炎癥狀態(tài)的一組臨床綜合征，有起病急驟、進展迅速、死亡率極高的特點。HPS常見臨床表現(xiàn)為：高熱、淋巴結腫大、肝腫大和/或脾腫大、血細胞減少、肝功能損傷、中樞神經系統(tǒng)癥狀等。HPS病因多為繼發(fā)性，感染是最常見的誘因，感染源包括病毒、細菌、真菌以及原蟲等，其中病毒感染最常見，包括EBV、CMV、HIV及肝炎病毒等。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，我國EBV-HPS發(fā)病率高于西方國家[7]，且在種類繁多的繼發(fā)病因中，繼發(fā)于EBV感染的HPS預后最差[8-9]。CMV多為機會性感染，亦可致HPS[10]。馬爾尼菲籃狀菌病也可引起HPS，無論是否有HIV感染，臨床均罕見[11-13]。也有學者報道了葡萄球菌敗血癥相關的HPS[14]。由于AIDS患者容易合并機會性感染、腫瘤以及抗病毒治療后可能出現(xiàn)免疫重建炎性反應綜合征，這些因素都可以繼發(fā)HPS，甚至急性HIV感染也可以繼發(fā)HPS，并且HPS在同一患者中也有可能復發(fā)[4,15-16]。AIDS合并感染繼發(fā)HPS病例多為單一病原體感染，罕見多重病原體感染[4]。所以HIV-HPS發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)復雜多樣，且缺乏特異性，有時難以鑒別。繼發(fā)性HPS的診斷標準[17]滿足8條中的5條：①發(fā)熱超過1周，熱峰＞38.5℃；②脾腫大；③血細胞減少（累及兩系或三系）；④高三酰甘油血癥（≥3 mmol/L）和/或低纖維蛋白原血癥（≤1.5 g/L）；⑤骨髓或脾、淋巴結、肝臟發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象；⑥NK細胞活性降低或缺乏；⑦血清鐵蛋白升高（≥500 μg/L）；⑧可溶性IL-2受體升高（≥2 400 U/mL）。本例患者高熱超過1周，有脾腫大、三系血細胞減少、三酰甘油升高、纖維蛋白原降低，骨髓中有噬血現(xiàn)象，血清鐵蛋白明顯升高，可溶性IL-2受體明顯升高，8項指標中符合7項，HPS診斷明確。HPS的誘導治療目前參考HLH-1994方案[17]：依托泊苷第1～2周150 mg/m2、1周2次，第3～8周150 mg/m2、1周1次；地塞米松第1～2周10 mg ? m-2? d-1，第3～4 周5 mg ? m-2? d-1，第5～6周2.5 mg ? m-2? d-1，第7周1.25 mg ? m-2? d-1，第8周減量至停藥。依托泊苷的使用可進行年齡相關性調整：15歲以下患者75～150 mg/m2，15～39歲 患 者75～100 mg/m2，40歲及以上患者50～75 mg/m2。在年長患者中減少依托泊苷用量使患者在治療過程中有更好的耐受性并且對療效影響不大。本例患者確診HPS后予依托泊苷聯(lián)合地塞米松化療，因患者高齡，有AIDS合并多重感染，一般情況差，病情危重，治療時適當減少依托泊苷用量，治療過程中，患者耐受性好，且后期療效佳。因患者有多種病原體感染，對其進行足療程抗細菌、真菌及病毒治療，并口服甲氧芐啶-磺胺甲唑片預防肺孢子菌肺炎，治療后感染控制。AIDS繼發(fā)HPS，可根據(jù)個體化原則，依據(jù)患者不同狀態(tài)調整依托泊苷的劑量及用藥時間，如效果不佳，可換用其他聯(lián)合化療方案、新藥或進行異基因造血干細胞移植等治療。

本例患者是AIDS繼發(fā)真菌、病毒及細菌多重病原體感染，首發(fā)表現(xiàn)為HPS及馬爾尼菲籃狀菌病，十分罕見，確診后及時給予抗感染、并化療控制HPS后取得較好療效。HPS的臨床表現(xiàn)及實驗室檢查均缺乏特異性，故HPS常因不能早期確診而使治療延遲，導致預后不佳。而馬爾尼菲籃狀菌病與HPS都可有高熱、肝脾及淋巴結腫大、血細胞減少等共同表現(xiàn)，當兩病并存時極易誤診。若臨床診治中遇不明原因持續(xù)發(fā)熱、血細胞減少、皮疹、肝脾及淋巴結腫大患者，需完善血培養(yǎng)、骨髓培養(yǎng)、病毒檢測、骨髓涂片等相關檢查明確病情，確診后應積極干預和治療，從而降低病死率，改善預后。