楊晉如， 談宜斌， 鄔聞文， 胡 芬， 王 瑩

近20年來(lái)，由于抗菌藥物的不合理使用、免疫抑制劑的大量應(yīng)用以及侵襲性操作的廣泛開(kāi)展[1-2]，多重耐藥菌（MDRO）醫(yī)院感染的病原菌耐藥譜不斷變化，細(xì)菌耐藥率顯著上升，給醫(yī)療質(zhì)量、疾病防控等帶來(lái)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[3-4]，嚴(yán)重影響了醫(yī)療質(zhì)量水平和患者生命安全[1,5-7]，目前細(xì)菌耐藥已成為全球面臨的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題[8-9]。

重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）收治的急危重癥患者，醫(yī)院感染的發(fā)生率明顯高于普通病房[2]，MDRO的檢出率遠(yuǎn)高于醫(yī)院整體水平[10]，使ICU成為MDRO感染的重點(diǎn)部門(mén)及醫(yī)院感染暴發(fā)事件的高風(fēng)險(xiǎn)部門(mén)[11-13]。據(jù)報(bào)道，ICU患者廣泛使用“三管”，即呼吸機(jī)、導(dǎo)尿管、中心靜脈導(dǎo)管，應(yīng)用率分別達(dá)到10.8%、53.5%、47.2%[14]。而“三管”從置管、管道維護(hù)、拔管等全過(guò)程中，MDRO感染風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)較多。楊秀玲等[14]報(bào)道ICU內(nèi)呼吸機(jī)、導(dǎo)尿管、中心靜脈導(dǎo)管的日感染率分別為11.98‰、2.41‰、2.39‰?？梢?jiàn)，“三管”感染的預(yù)防與控制是ICU內(nèi)院感防控的重中之重。

國(guó)內(nèi)外曾對(duì)ICU內(nèi)不同置管患者M(jìn)DRO感染進(jìn)行了深入的研究，主要集中在：①進(jìn)行“三管”感染率的描述性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，并通過(guò)logistic回歸模型定量分析其獨(dú)立危險(xiǎn)因素[6,15-16]；②通過(guò)不同組別的對(duì)照分析，確定最優(yōu)的防控措施及置管方案[17-22]。本研究以感染窗口時(shí)間為主要切入點(diǎn)，通過(guò)對(duì)ICU三種不同導(dǎo)管置管患者的MDRO感染情況進(jìn)行生存分析，揭示其生存時(shí)間及生存率的差異，為ICU內(nèi)不同置管患者M(jìn)DRO預(yù)防與控制提供具有參考意義的時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，為現(xiàn)有的預(yù)防控制措施補(bǔ)充合理的防控證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 資料來(lái)源

本研究的資料主要來(lái)源于武漢大學(xué)中南醫(yī)院2019年1月1日—12月31日綜合ICU住院的患者，相關(guān)數(shù)據(jù)的采集等均通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批（倫理號(hào)：2019191），研究不采集患者姓名等隱私數(shù)據(jù)，對(duì)其他數(shù)據(jù)進(jìn)行脫敏處理。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象相關(guān)信息資料齊全；②在進(jìn)入ICU之前未感染MDRO；③入住ICU的時(shí)間＞24 h（排除術(shù)后臨時(shí)觀(guān)察患者）；④患者和/或家屬同意采集除患者隱私之外的其他臨床數(shù)據(jù)。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)收集 數(shù)據(jù)主要來(lái)源于醫(yī)院管理信息系統(tǒng)（HIS）、重癥監(jiān)護(hù)系統(tǒng)、醫(yī)院感染實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，并由雙人采集進(jìn)行核對(duì)。數(shù)據(jù)采集主要包括：患者年齡，性別，入住ICU時(shí)間，觀(guān)察期內(nèi)（70d）是否感染MDRO和確認(rèn)感染時(shí)間、部位（呼吸、血液、泌尿、手術(shù)部位、腹部和消化、皮膚和軟組織、中樞神經(jīng)系統(tǒng)醫(yī)院感染）、菌種[耐碳青霉烯類(lèi)鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）、泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（PDR-AB）、耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科細(xì)菌（CRE）、耐碳青霉烯類(lèi)銅綠假單胞菌（CRPA）、泛耐藥銅綠假單胞菌（PDR-PA）、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）、耐萬(wàn)古霉素腸球菌（VRE）]，是否在ICU內(nèi)使用呼吸機(jī)、使用導(dǎo)尿管、使用中心靜脈導(dǎo)管，是否手術(shù)等主要指標(biāo)。本研究根據(jù)置管情況進(jìn)行分組。

本研究中所涉及到的多重耐藥菌感染診斷、感染病種的分類(lèi)、呼吸機(jī)使用、導(dǎo)尿管使用及中心靜脈導(dǎo)管的使用均嚴(yán)格按照衛(wèi)生部2001年頒布的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[23]。感染的多重耐藥菌均已判定為致病菌而非污染菌，且標(biāo)本取自血（無(wú)菌體液）、組織、中段尿（導(dǎo)尿管穿刺）、肺腎灌洗液等。

1.2.2 生存分析原理及方法 生存分析是將事件的結(jié)果（本研究設(shè)置為發(fā)生MDRO感染）和出現(xiàn)這一結(jié)果所經(jīng)歷的時(shí)間（生存時(shí)間）結(jié)合分析的一種統(tǒng)計(jì)分析方法。本研究采用生存分析，考慮到每一個(gè)個(gè)體從入住ICU到出現(xiàn)MDRO感染的時(shí)間，更能以數(shù)據(jù)體現(xiàn)出不同類(lèi)型研究對(duì)象感染周期的變化。本研究“起始事件”為進(jìn)入ICU，“終點(diǎn)事件”為感染MDRO，從“起始事件”到“終點(diǎn)事件”之間所經(jīng)歷的時(shí)間跨度為生存時(shí)間，本項(xiàng)目所關(guān)心的結(jié)局是不發(fā)生感染，因而設(shè)置“1”=未感染；“0”=感染即生存。因此本研究中，生存時(shí)間越長(zhǎng)表示患者從入住ICU至未發(fā)生MDRO感染的時(shí)間越長(zhǎng)，感染風(fēng)險(xiǎn)越低；反之生存時(shí)間越短表示患者感染的時(shí)間風(fēng)險(xiǎn)越高。平緩的生存曲線(xiàn)表示高生存率或較長(zhǎng)生存期，陡峭的生存曲線(xiàn)表示低生存率或較短的生存期，兩條曲線(xiàn)間距離越大，說(shuō)明兩組患者終點(diǎn)事件即“未感染”的差異越大。

1.2.3 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及方法 采用SPSS 22.0及Stata 14.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。生存時(shí)間不服從正態(tài)分布，用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]來(lái)描述，通過(guò)Kruskal-WallisH檢驗(yàn)進(jìn)行不同生存時(shí)間的對(duì)比，應(yīng)用Kaplan-Meier 進(jìn)行描述性生存分析，Log-Rank檢驗(yàn)進(jìn)行不同分組的生存曲線(xiàn)的比較；采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素生存分析，從而確定感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。所有檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)，假設(shè)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

本研究最終納入5 138例患者信息進(jìn)行分析，其中男2 801例，女2 337例；年齡≥50歲占74.45%；手術(shù)患者3 205例（62.38%）。呼吸機(jī)、導(dǎo)尿管、中心靜脈導(dǎo)管使用率分別為34.82%、89.76%、74.64%。

對(duì)MDRO感染的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分組及單變量分析，MDRO患者中位生存時(shí)間為1.0（0，4.0） d。其中，使用呼吸機(jī)、導(dǎo)尿管、中心靜脈插管患者的中位生存時(shí)間分別為： 1.0（0，5.0） d、1.0（0，5.0）d、1.0（0，6.0） d。年齡、是否手術(shù)、是否使用呼吸機(jī)、是否使用導(dǎo)尿管、是否使用中心靜脈導(dǎo)管、不同感染部位的中位生存時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。將以上6個(gè)危險(xiǎn)因素納入后續(xù)生存分析。

對(duì)MDRO感染部位而言，生存時(shí)間在消化系統(tǒng)感染中最長(zhǎng)，其次為皮膚和軟組織感染，再者是手術(shù)部位感染，表明MDRO患者在以上3個(gè)部位不易發(fā)生感染；對(duì)感染部位進(jìn)行重點(diǎn)菌菌種對(duì)比，發(fā)現(xiàn)除MRSE和VRE外，其他細(xì)菌在呼吸系統(tǒng)醫(yī)院感染中最為多見(jiàn)；在檢出的7種細(xì)菌中，CRAB感染居首位，在呼吸、血液、泌尿、手術(shù)部位、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中感染率均位列第一，見(jiàn)表2。

表1 研究對(duì)象基本中位生存時(shí)間Table 1 The median survival time of patients

2.2 不同患者M(jìn)DRO感染生存分析

以入科70 d作為觀(guān)察期限，將發(fā)生感染定義為終點(diǎn)事件，對(duì)患者M(jìn)DRO感染的危險(xiǎn)因素進(jìn)行生存分析。ICU內(nèi)MDRO感染患者累積生存曲線(xiàn)隨觀(guān)察時(shí)間的增加而下降，見(jiàn)圖1；不同年齡患者M(jìn)DRO感染生存曲線(xiàn)，隨年齡組別增加而陡峭，較高年齡組別生存期更短，更易受感染（P=0.029），見(jiàn)圖2；相比于未手術(shù)患者，手術(shù)患者曲線(xiàn)較平緩，表示生存時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，感染風(fēng)險(xiǎn)較低（P＜0.001），見(jiàn)圖3；相比于未使用呼吸機(jī)組，使用呼吸機(jī)組曲線(xiàn)更加陡峭，表示使用呼吸機(jī)患者生存期較短，感染MDRO風(fēng)險(xiǎn)高（P＜0.001），見(jiàn)圖4；相比于未使用導(dǎo)尿管組，使用導(dǎo)尿管患者的曲線(xiàn)平穩(wěn)下降，生存期較長(zhǎng)，不易受感染，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.008），見(jiàn)圖5；中心靜脈導(dǎo)管：兩條曲線(xiàn)間距離較近，終點(diǎn)事件差異小，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.953），結(jié)果可能由抽樣誤差引起，見(jiàn)圖6。

表2 多重耐藥菌感染部位細(xì)菌菌種分布Table 2 Distribution of multidrug-resistant organisms in different sites of infection

圖1 ICU內(nèi)多重耐藥菌感染患者累積生存曲線(xiàn)Figure 1 Cumulative survival curve of patients with multidrug-resistant bacterial infection in ICU

圖2 不同年齡患者多重耐藥菌感染生存曲線(xiàn)Figure 2 Survival curves of multidrug-resistant bacterial infection in terms of patient age

圖3 是否手術(shù)患者多重耐藥菌感染生存曲線(xiàn)Figure 3 Survival curves of MDRO infection in patients whetherperformoperationornot

圖4 是否使用呼吸機(jī)患者多重耐藥菌感染生存曲線(xiàn)Figure 4 Survival curves of multidrug-resistant bacterial infection in terms of ventilator use

2.3 不同置管患者M(jìn)DRO感染Cox回歸分析

將以上4個(gè)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的危險(xiǎn)因素作為協(xié)變量，進(jìn)行Cox回歸分析。結(jié)果顯示，年齡、使用呼吸機(jī)為患者感染MDRO的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。年齡每增加一個(gè)組別，感染風(fēng)險(xiǎn)將增加17.9%；未使用呼吸機(jī)患者感染MDRO風(fēng)險(xiǎn)是使用呼吸機(jī)患者的41.1%，即使用呼吸機(jī)患者的感染風(fēng)險(xiǎn)是不使用呼吸機(jī)患者的2.433倍。

圖5 是否使用導(dǎo)尿管患者多重耐藥菌感染生存曲線(xiàn)Figure 5 Survival curves of multidrug-resistant bacterial infection in terms of urinary catheter use

圖6 是否使用中心靜脈導(dǎo)管患者多重耐藥菌感染生存曲線(xiàn)Figure 6 Survival curves of multidrug-resistant bacterial infection in terms of central venous catheter use

表3 不同置管患者多重耐藥菌感染Cox回歸分析Table 3 Cox regression analysis of multidrug-resistant bacterial infection in terms of invasive procedure

3 討論

生存分析是一種將生存時(shí)間納入考慮的多因素分析，廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，往往用于研究疾病的預(yù)后轉(zhuǎn)歸。如了解癌癥的存活時(shí)間、影響手術(shù)預(yù)后的相關(guān)因素等[24-25]。對(duì)于醫(yī)院感染，曾有國(guó)內(nèi)外學(xué)者基于生存分析研究住院患者CRE感染的危險(xiǎn)因素[26]、院內(nèi)腸胃炎暴發(fā)的高危因素[27]、肝移植術(shù)后早期感染的危險(xiǎn)因素[28]等。然而鮮有針對(duì)ICU內(nèi)不同置管患者M(jìn)DRO感染風(fēng)險(xiǎn)因素的研究。

本研究將單因素分析與生存分析相結(jié)合，將ICU病區(qū)內(nèi)MDRO感染患者使用不同置管（呼吸機(jī)、導(dǎo)尿管、中心靜脈導(dǎo)管）的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行篩查，并識(shí)別獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)三管中，使用呼吸機(jī)是MDRO感染最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而使用導(dǎo)尿管、中心靜脈導(dǎo)管不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其他影響因素中，年齡為獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而實(shí)施手術(shù)非獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與既往研究有所不同，原因可能有以下幾點(diǎn)：①本研究開(kāi)展于一所集臨床、教學(xué)與科研一體的大型三甲醫(yī)院，ICU內(nèi)所收治患者病情危重，免疫力低下，需大量侵襲性操作以維持生命體征，在5 138例感染MDRO的患者中，除34.82%患者使用呼吸機(jī)外，62.38%患者施行手術(shù)；使用導(dǎo)尿管、中心靜脈導(dǎo)管者分別占89.76%和74.64%，實(shí)施侵襲性操作患者多超過(guò)半數(shù)。由于納入樣本量大，患者所患病種各異，病情復(fù)雜及組間樣本分布不均，從而導(dǎo)致與既往研究不同結(jié)果的產(chǎn)生。②未使用導(dǎo)尿管患者感染風(fēng)險(xiǎn)高可能與住院患者長(zhǎng)期臥床所致排尿困難、術(shù)后無(wú)排尿意識(shí)等造成尿液大量潴留膀胱、重者導(dǎo)致腎積水等不良反應(yīng)有關(guān)。同時(shí)隨著抗菌類(lèi)導(dǎo)尿管的使用，極大程度降低了ICU患者使用導(dǎo)尿管感染MDRO的風(fēng)險(xiǎn)。③中心靜脈導(dǎo)管組間生存差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示可能存在混雜因素，如中心靜脈插管操作不當(dāng)、操作部位消毒不到位、操作前手衛(wèi)生依從性低等因素引發(fā)的感染。有必要在控制其他影響因素后進(jìn)行大樣本臨床研究驗(yàn)證。④由于ICU內(nèi)收治患者病情復(fù)雜且危重，非手術(shù)患者受病情影響進(jìn)展迅速，免疫功能進(jìn)一步低下，導(dǎo)致MDRO感染的發(fā)生，迫需手術(shù)對(duì)癥治療以解決原發(fā)病灶。

以上結(jié)論對(duì)臨床工作有一定的借鑒意義，為不同ICU內(nèi)置管患者預(yù)防和控制MDRO感染，如指導(dǎo)醫(yī)務(wù)人員合理的插管、拔管時(shí)間，在保證治療效果的同時(shí)盡量減少置管時(shí)間及避免不必要的插管，對(duì)長(zhǎng)時(shí)間置管的患者應(yīng)定期進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，在感染最初發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行治療；對(duì)于ICU內(nèi)重癥患者，應(yīng)盡早掌握患者生命體征，評(píng)估患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)后早期予以手術(shù)對(duì)癥治療及導(dǎo)尿術(shù)輔助治療。