代萬(wàn)武 黃祖權(quán) 張 波 李興艷▲

1.廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，廣西南寧 530031；2.廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院創(chuàng)傷骨科手外科，廣西南寧 530031

骨性關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是一種以炎癥因子過(guò)表達(dá)、關(guān)節(jié)軟骨變性、破壞及繼發(fā)性骨質(zhì)增生為特征的慢性關(guān)節(jié)病，涉及軟骨、滑膜、軟骨下骨等細(xì)胞組織，臨床主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)摩擦感或摩擦音、僵硬、運(yùn)動(dòng)受限等[1]。OA 的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，好發(fā)于負(fù)重較大的關(guān)節(jié)，如膝關(guān)節(jié)，膝骨關(guān)節(jié)炎目前被列為全球第二的高致殘率疾病[2]。目前OA 的治療主要是保守治療、物理治療、手術(shù)治療和中藥康復(fù)治療，但尚無(wú)治療方法可以完全治愈OA[3]。OA 的產(chǎn)生和進(jìn)展是生物力學(xué)異常和炎癥因子共同作用的結(jié)果[4]。在OA 的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，許多信號(hào)通路、信號(hào)因子的激活或抑制參與其中，包括JAK2/STAT3、Wnt/β-catenin、MAPK/ERK1/2 等細(xì)胞通路以及白細(xì)胞介素（IL）-1、IL-6、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-1、MMP-3、誘導(dǎo)型一氧化氧合酶（iNOS）等炎癥因子的高表達(dá)。

姜黃素是從天然植物的根莖中提取的小分子藥物，廣泛分布在我國(guó)各地，自化學(xué)結(jié)構(gòu)被確定以來(lái)，發(fā)現(xiàn)其具有廣泛的抗炎抗氧化作用。尤其是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，姜黃素在抗腫瘤、抗凝、抗炎、抗心肌梗死、抗氧化以及腸道性疾病等方面的藥效被深入發(fā)掘。隨著越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能有效用于OA 的治療，不良反應(yīng)少且經(jīng)濟(jì)安全?；诖耍疚木徒S素在治療OA 過(guò)程中涉及的各種信號(hào)通路進(jìn)行綜述，以期能為其下一步深入的臨床研究提供理論基礎(chǔ)。

1 姜黃素對(duì)關(guān)節(jié)軟骨的作用機(jī)制

1.1 姜黃素通過(guò)介導(dǎo)JAK2/STAT3 信號(hào)通路參與軟骨保護(hù)作用

迄今為止，共發(fā)現(xiàn)蛋白酪氨酸激酶（januskinase，JAK）有JAK1、JAK2、TYK2 和JAK3 等4 個(gè)家族成員。前3 個(gè)成員主要分布于多種組織細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，而后者僅分布于骨髓和淋巴系統(tǒng)。信號(hào)傳導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducer and activator of transcription，STATs）是JAK 家族產(chǎn)生的底物，包含STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 以及STAT6 等7 個(gè)成員，直接將信號(hào)傳遞到核內(nèi)，調(diào)節(jié)相關(guān)特定基因的表達(dá)。

研究發(fā)現(xiàn)，JAK/STAT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路廣泛參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、免疫調(diào)節(jié)以及細(xì)胞損傷后的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等過(guò)程[5]。其中，JAK1 和JAK3 激酶的變異與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等免疫系統(tǒng)炎癥性疾病密切相關(guān)[6]。該通路受多種細(xì)胞因子如IL（IL-2、IL-9、IL-15、IL-21）、干擾素（α、β、γ）、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）、表皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（EGF）等刺激。李旭升等[7]采用腹腔注射研究姜黃素治療Glasson 等方法誘導(dǎo)的骨性關(guān)節(jié)炎，通過(guò)觀察軟骨細(xì)胞p-JAK2、p-STAT3 及Bax 蛋白表達(dá)水平的變化和軟骨細(xì)胞線粒體中琥珀酸脫氫酶（SDH）、大腦組織線粒體細(xì)胞色素C 氧化酶（COX）蛋白的表達(dá)情況來(lái)研究姜黃素治療OA 的機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠逆轉(zhuǎn)關(guān)節(jié)炎所致的p-JAK2、p-STAT3蛋白表達(dá)水平的降低以及Bax 蛋白表達(dá)水平的升高，同時(shí)加強(qiáng)SDH、COX 蛋白的表達(dá)水平。采用JAK抑制劑Filgotinib 抑制JAK/STAT 信號(hào)通路后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ilgotinib 可持續(xù)改善對(duì)甲氨蝶呤（MTX）不敏感的RA 患者，提高ACR20 的應(yīng)答率，且提高劑量后并未出現(xiàn)抑制劑相關(guān)的不良反應(yīng)（如貧血）。說(shuō)明在OA 病程中JAK2/STAT3 信號(hào)通路被一定程度抑制，使得軟骨細(xì)胞凋亡水平增加，線粒體的抗氧化應(yīng)激能力下降，證明姜黃素可以有效激活該信號(hào)通路，抑制軟骨細(xì)胞凋亡，提高細(xì)胞線粒體的抗氧化應(yīng)激能力（表1）。

表1 姜黃素治療骨性關(guān)節(jié)炎過(guò)程中參與的信號(hào)通路

1.2 姜黃素通過(guò)介導(dǎo)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路參與軟骨保護(hù)作用

Wnt 信號(hào)通路廣泛分布于細(xì)胞中，調(diào)控著細(xì)胞分化、免疫、應(yīng)激、凋亡等生命過(guò)程，該通路的激活和抑制可以調(diào)控軟骨細(xì)胞的移行、分化和增殖以及關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)的形成和分解[22]。Wnt/β-catenin 信號(hào)通路被認(rèn)為是骨骼、軟骨和關(guān)節(jié)發(fā)育的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，在包括間充質(zhì)干細(xì)胞的凝結(jié)和分化，維持成熟的軟骨表型，軟骨內(nèi)骨化過(guò)程中的肥大性成熟以及組織變性和再生中起著至關(guān)重要的作用[23]。

在骨關(guān)節(jié)分化和損傷修復(fù)過(guò)程中，Wnt/β-catenin通路起著至關(guān)重要的作用。在誘導(dǎo)干細(xì)胞（如脂肪干細(xì)胞）向軟骨方向分化過(guò)程中[24]，Wnt 通路前期促進(jìn)脂肪干細(xì)胞快速增殖，上調(diào)Sox9 促進(jìn)成軟骨分化，后期下調(diào)Sox9 表達(dá)，削弱成熟軟骨表型，促進(jìn)軟骨肥大和早期軟骨骨化，并且Sox9 的過(guò)表達(dá)會(huì)反饋抑制Wnt 通路活性，維持軟骨表型，延遲軟骨肥大和早期成骨進(jìn)展。體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，力學(xué)的異常壓迫（如肥胖）也會(huì)誘導(dǎo)激活Wnt/β-catenin 信號(hào)通路和抑制E-cadherin 與β-catenin 之間的物理蛋白相互作用來(lái)促進(jìn)終板軟骨變性，導(dǎo)致軟骨破壞[25]。馬勇等[8]采用兔軟骨體外研究發(fā)現(xiàn)，10 μmol/L 的姜黃素能夠促進(jìn)Wnt2 和β-catenin 蛋白水平的表達(dá)，抑制GSK-3β 的蛋白水平的表達(dá)，推測(cè)姜黃素可以通過(guò)該通路促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖。舒子震等[9]采用SD 大鼠模型造模后予以灌胃療法發(fā)現(xiàn)姜黃素可以有效促進(jìn)β-catenin 蛋白水平的表達(dá)，證明姜黃素可通過(guò)Wnt 通路中改善關(guān)節(jié)炎以及抵抗關(guān)節(jié)軟骨損傷。

1.3 姜黃素通過(guò)介導(dǎo)NF-κB 信號(hào)通路參與軟骨保護(hù)作用

核因子活化B 細(xì)胞κ 輕鏈增強(qiáng)子（NF-κB）廣泛存在于所有動(dòng)物細(xì)胞類(lèi)型中，是細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、應(yīng)激反應(yīng)。NF-κB 信號(hào)通路的過(guò)度激活，可導(dǎo)致類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病。依賴NF-κB 的信號(hào)傳導(dǎo)是OA 的重要調(diào)節(jié)劑，在人OA 軟骨細(xì)胞中G 蛋白偶聯(lián)受體激酶5（G protein-coupled receptor kinase，GRK5）基因的抑制導(dǎo)致OA 相關(guān)炎癥因子（IL-6、MMP-13）的表達(dá)和NF-κB 的轉(zhuǎn)錄（ADAMTS-4）均下調(diào)?？梢?jiàn)GRK5可通過(guò)參與分解代謝反應(yīng)來(lái)調(diào)控軟骨細(xì)胞的降解進(jìn)而調(diào)節(jié)NF-κB 途徑，是OA 治療的潛在靶標(biāo)。另外，在IL-1β 誘導(dǎo)的OA 進(jìn)程中，伴隨有miR-27a-3p 的上調(diào)，而MAPK 和NF-κB 信號(hào)通路的激活能夠抑制其進(jìn)一步上調(diào)，延緩OA 的進(jìn)一步發(fā)展[26]。

王健等[10]通過(guò)Hulth 法[27]建立大鼠創(chuàng)傷性骨關(guān)節(jié)炎模型后提取關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞培養(yǎng)，然后利用姜黃素進(jìn)行治療后，再檢測(cè)核因子κB P65 核內(nèi)外表達(dá)情況以及細(xì)胞Ⅱ型膠原、MMP-1 和MMP-13 的表達(dá)狀態(tài)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠通過(guò)抑制軟骨細(xì)胞核因子κB 信號(hào)通路的活化，從而抑制核因子κB P65 核轉(zhuǎn)位，進(jìn)而抑制軟骨細(xì)胞釋放MMP-1、MMP-13 的表達(dá)，使得Ⅱ型膠原的含量增加，保護(hù)軟骨細(xì)胞治療OA。孫達(dá)鋒等[28]通過(guò)木瓜蛋白酶構(gòu)建兔骨性關(guān)節(jié)炎早期模型，隨后關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射姜黃素治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠有效緩解OA 的退變，推測(cè)作用機(jī)制與IL-1β/Iκβ 激酶β（IKKβ）/NF-κB/COX-2、MMP-9 兩個(gè)正反饋信號(hào)的阻斷密切相關(guān)。

1.4 姜黃素通過(guò)介導(dǎo)MAPK/ERK1/2 信號(hào)通路參與軟骨保護(hù)作用

絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路存在于大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)，將細(xì)胞外刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞及其核內(nèi)的同時(shí)調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化以及凋亡等生理過(guò)程。細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信號(hào)通路通過(guò)磷酸化作用參與細(xì)胞增殖與分化的調(diào)控，是與細(xì)胞炎癥反應(yīng)相關(guān)的一種信號(hào)調(diào)節(jié)通路。炎癥因子刺激激活MAPKs 信號(hào)通路可以引起MMPs 表達(dá)增加和軟骨細(xì)胞破壞、凋亡等一系列反應(yīng)。通過(guò)抑制ERK 信號(hào)通路上游的靶點(diǎn)MEK1/2 后發(fā)現(xiàn)ERK的活化減弱，并且顯著減少了OA 中軟骨損傷。此外，在聯(lián)合沉默ERK1 和ERK2 條件下可明顯抑制IL-1β誘導(dǎo)的炎癥軟骨細(xì)胞中MMP-13、MMP-3、COX-2 以及前列腺素E2（PGE2） 等的表達(dá)水平，說(shuō)明MAPK/ERK1/2 信號(hào)通路和OA 密切相關(guān)。

李曉東等[11]采用姜黃素預(yù)處理IL-1β 誘導(dǎo)的SD大鼠炎癥軟骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠上調(diào)炎癥軟骨細(xì)胞的自噬水平，使自噬標(biāo)志物L(fēng)C3-Ⅱ和Beclinl 的表達(dá)增加，同時(shí)增加軟骨細(xì)胞內(nèi)ERK1/2 的磷酸化程度，抑制OA 軟骨細(xì)胞的凋亡，起到軟骨保護(hù)作用。姜黃素聯(lián)合白藜蘆醇可以有效抑制炎癥軟骨細(xì)胞中IL-1β 導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡和ERK1/2 的下調(diào)，這是由于激活了MEK/ERK 信號(hào)通路，證明了這是維持軟骨細(xì)胞分化和存活的途徑之一。此外有研究證明，姜黃素還可以作為AP-1 抑制劑參與抑制IL-1β 誘導(dǎo)導(dǎo)致的MMP-1 的高表達(dá)[13]。同時(shí)，姜黃素作為組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）抑制劑能夠特異性抑制CBP/p300，從而降低組蛋白乙酰化作用，降低IL-6 基因的表達(dá)，因此姜黃素可以作為HAT 抑制劑用于RA 的新型表觀遺傳治療劑。

1.5 姜黃素通過(guò)介導(dǎo)Nrf2/ARE 信號(hào)通路參與軟骨保護(hù)作用

核轉(zhuǎn)錄因子紅細(xì)胞系2p45 相關(guān)因子2（nuclear factor-erythroid-2p45 related factor 2，Nrf2）被認(rèn)為是參與調(diào)控氧化應(yīng)激中的重要因子[29]，位于細(xì)胞質(zhì)中。氧化應(yīng)激可以激活氯丙烷相關(guān)蛋白-1（Keap1）同Nrf2的解離，釋放Nrf2 從而啟動(dòng)抗氧化酶的表達(dá)。姜黃素可通過(guò)抑制Keap1、調(diào)控Nrf2 上游介體、調(diào)控Nrf2 和靶基因的表達(dá)以及調(diào)控Nrf2 核轉(zhuǎn)運(yùn)四種方式來(lái)刺激Nrf2 信號(hào)通路。

宋永周等[30]用姜黃素治療體外過(guò)氧化氫（H2O2）誘導(dǎo)的炎癥軟骨細(xì)胞后測(cè)定細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶、丙二醛、過(guò)氧化氫酶含量以及Nrf2 基因和蛋白的表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)姜黃素預(yù)處理后的軟骨細(xì)胞存活率、超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶水平升高，丙二醛水平降低，Nrf2 基因和蛋白表達(dá)水平均上升，推測(cè)姜黃素通過(guò)激活Nrf2 核轉(zhuǎn)位，激活Nrf2-ARE 信號(hào)通路有關(guān)。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)[15，31]，姜黃素可以作為外源性Nrf2 激動(dòng)劑誘導(dǎo)Nrf2 的釋放，使得抗氧化酶的表達(dá)增高，通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激水平來(lái)保護(hù)軟骨細(xì)胞的損傷。在研究姜黃素治療顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（TMJ OA）的機(jī)理中，姜黃素通過(guò)Nrf2/ARE 信號(hào)通路抑制炎癥、氧化應(yīng)激和炎性軟骨細(xì)胞的基質(zhì)降解，通路分析表明ROS/Nrf2/HO-1-SOD2-NQO-1-GCLC 是其關(guān)鍵的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸，從而保護(hù)軟骨細(xì)胞[32]。

1.6 姜黃素通過(guò)介導(dǎo)PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路參與軟骨保護(hù)作用

mTOR 信號(hào)通路參與機(jī)體包括生長(zhǎng)、增殖、血管生成、代謝和自噬等病理生理過(guò)程。關(guān)節(jié)軟骨的衰老與自噬的減少密切相關(guān)。PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路參與RA 大鼠的軟骨細(xì)胞增殖、凋亡和自噬過(guò)程。藤黃酸通過(guò)PI3K/Akt/mTOR 信號(hào)通路抑制RA 大鼠的炎癥反應(yīng)。Zhang 等[16]應(yīng)用自發(fā)和手術(shù)誘導(dǎo)OA 模型后研究姜黃素通過(guò)自噬相關(guān)途徑治療OA 的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)姜黃素治療后關(guān)節(jié)軟骨自噬增加（LC3 和Be clin1）、凋亡減少（caspase-3 和Bax/Bcl2）和軟骨基質(zhì)降解減少（MMP13、ADAMTS-5、Col2a1 和聚集蛋白聚糖），證明了姜黃素可以通過(guò)調(diào)節(jié)Akt/mTOR 途徑促進(jìn)自噬保護(hù)軟骨。

2 姜黃素對(duì)關(guān)節(jié)滑膜的作用機(jī)制

在骨性關(guān)節(jié)炎的病程進(jìn)展中，關(guān)節(jié)軟骨退變、軟骨下骨板和滑膜組織增生是主要的病理改變，滑膜組織增生參與OA 的進(jìn)展。Bcl-2/bax 信號(hào)通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的重要通路，參與細(xì)胞及線粒體膜穩(wěn)定性調(diào)控，其激活可以加速細(xì)胞凋亡。姜黃素可以通過(guò)對(duì)線粒體途徑中的bax 和bcl-2 蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)來(lái)調(diào)控caspase-3、CytC、PARP 降解以及BID 斷裂從而誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞凋亡[17]，下調(diào)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜細(xì)胞NFκB 的表達(dá)和活性，抑制其增殖[18]，這和Kloesch[33]的研究中認(rèn)為姜黃素能夠抑制NF-κB 的活化，誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞凋亡的觀點(diǎn)一致。此外，姜黃素還可以通過(guò)調(diào)控滑膜細(xì)胞的OPG/RANKL 信號(hào)通路，降低RANKL 表達(dá)，提高OPG 表達(dá)來(lái)治療OA[20]。代謝組學(xué)研究姜黃素在RA 滑膜中的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以一定程度上逆轉(zhuǎn)TNF-α 引起的代謝紊亂，推測(cè)是由于氨基酸和脂肪酸代謝的中間體恢復(fù)導(dǎo)致的，這表明姜黃素預(yù)防關(guān)節(jié)發(fā)炎的作用可能與氨基酸代謝產(chǎn)物水平的恢復(fù)有關(guān)，如瓜氨酸或甘氨酸等。另有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以通過(guò)靶向Akt1-mTOR 途徑來(lái)抑制Akt1 的表達(dá)水平，減輕RA 引起的炎癥和滑膜增生[19]。此外，姜黃素還可以通過(guò)蛋白激酶Cδ（PKCδ）/JNK/c-Jun 途徑抑制滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞中PKCδ 磷酸化下調(diào)MMP-1 和MMP-3 的表達(dá)，同時(shí)減少滑膜和軟骨細(xì)胞中炎癥因子的表達(dá)從而達(dá)到治療OA 的效果。

3 姜黃素的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

目前，姜黃素的研究仍主要集中在細(xì)胞和動(dòng)物層面上，如小鼠、兔、狗等動(dòng)物，在臨床上的應(yīng)用相對(duì)較少，且主要集中在國(guó)外。治療方案以膠囊口服為主，暫無(wú)關(guān)節(jié)腔注射和敷貼治療。Goel 等[34]為姜黃素治療活動(dòng)性RA 患者的安全性和優(yōu)越性提供了第一個(gè)證據(jù)，但缺點(diǎn)是參與的臨床患者病例數(shù)較少。隨后，Henrotin等[35]采用雙盲多中心隨機(jī)安慰劑對(duì)照三臂方案研究150 例膝骨關(guān)節(jié)炎患者接受姜黃素治療后連續(xù)隨訪90 d，對(duì)患者的疾病活動(dòng)進(jìn)行整體評(píng)估和觀察患者的血清sColl2-1（軟骨降解的生物標(biāo)志物），結(jié)果發(fā)現(xiàn)姜黃素可以下調(diào)軟骨的分解代謝，減慢軟骨結(jié)構(gòu)的進(jìn)程，且安全且耐受性良好，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。Appelboom 等[36]回顧性研究820 例臨床患者口服新姜黃提取物（Flexofytol）4~6 粒/d，連續(xù)治療6 個(gè)月以上后發(fā)現(xiàn)，該提取物耐受性極好，對(duì)關(guān)節(jié)活動(dòng)度、疼痛和生活質(zhì)量具有快速益處，且一定程度上可以減少鎮(zhèn)痛藥和抗炎藥的使用。另外一項(xiàng)雙盲前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，把姜黃素作為雙氯芬酸在原發(fā)性膝骨關(guān)節(jié)炎的輔助治療中具有一定效益但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[37]。但是其他研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素植物體磷脂酰復(fù)合物（Meriva）能夠有效減輕骨關(guān)節(jié)炎患者的疼痛并改善了關(guān)節(jié)功能，且比硫酸軟骨素更快地起效并改善結(jié)局。隨后的100 例OA 研究發(fā)現(xiàn)，Meriva 還可以改善一系列炎癥標(biāo)志物和沉降速率，因此他們認(rèn)為姜黃提取物在治療OA 方面似乎與布洛芬一樣有效，且消化道不良事件較少。最新的一項(xiàng)研究給予患者每天口服姜黃素復(fù)合物膠囊3 次，連續(xù)12 周后，觀察患者的關(guān)節(jié)痛指數(shù)、晨僵、身體機(jī)能以及對(duì)疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行整體評(píng)估后發(fā)現(xiàn)，在12 周后即可減輕OA 患者的疼痛相關(guān)癥狀[38]。

關(guān)于姜黃素的治療劑量，許多研究認(rèn)為姜黃素在人體臨床試驗(yàn)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)中被認(rèn)為是安全可耐受的，且長(zhǎng)期研究未顯示有毒性[39]。但在一些較高劑量（8~12 g）使用情況下發(fā)現(xiàn)部分受試者有輕度的惡心或腹瀉現(xiàn)象[40]?？偟膩?lái)說(shuō)，當(dāng)改善骨關(guān)節(jié)炎所需的劑量低于2 g/d 時(shí)，尚未見(jiàn)有副作用的報(bào)告。

4 總結(jié)與展望

目前，骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生發(fā)展機(jī)制尚未完全明確，是一個(gè)極其交錯(cuò)復(fù)雜的過(guò)程，但研究發(fā)現(xiàn)，諸如生長(zhǎng)因子、炎性細(xì)胞因子、機(jī)械生物力學(xué)異常、氧化應(yīng)激和信號(hào)通路分子等許多因素都參與該過(guò)程。幸運(yùn)的是，分子醫(yī)學(xué)和生物醫(yī)學(xué)等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和交叉學(xué)科的快速發(fā)展為軟骨修復(fù)、軟骨再生提供了理論基礎(chǔ)。藥物在治療OA 過(guò)程中涉及許多信號(hào)通路的參與，并非是具有抗炎抗氧化作用就可以用于OA 的治療，應(yīng)該尋找具有特異性靶向作用的小分子藥物。未來(lái)的研究方向可以針對(duì)性地尋找安全有效的藥物來(lái)調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路，預(yù)防或抑制OA 中的炎癥因子以及軟骨細(xì)胞修復(fù)、凋亡。

綜上所述，姜黃素是一種療效相對(duì)明確的天然藥物，近些年的多項(xiàng)臨床宏觀研究展現(xiàn)出了其較傳統(tǒng)藥物在鎮(zhèn)痛和功能恢復(fù)等方面的優(yōu)勢(shì)。另外，基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的微觀機(jī)制研究也表明了姜黃素可以通過(guò)多條信號(hào)通路參與骨性關(guān)節(jié)炎中關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞的調(diào)節(jié)。但在目前的機(jī)制研究中，尚未有報(bào)道姜黃素在鎮(zhèn)痛方面的機(jī)制探討。因此，應(yīng)將臨床和基礎(chǔ)研究充分結(jié)合，再輔以生物支架等組織工程學(xué)的多學(xué)科領(lǐng)域研究，為今后姜黃素在進(jìn)一步的臨床廣泛應(yīng)用中提供理論基礎(chǔ)。