陳芳,馬云鵬,魯郡
1.上海市奉賢區(qū)平安社區(qū)衛(wèi)生服務中心,上海 201400;2.上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院,上海 201400
男,63 歲,漢族,以“血糖升高10 年,血糖控制不佳3 月余”于2017 年7 月31 日入院。10 年前患者于外院行“甲狀腺結(jié)節(jié)”手術(shù),術(shù)前檢查示血糖27 mmol/L,后多次檢查血糖升高,當?shù)蒯t(yī)院予以門冬30 胰島素早晚注射控制血糖;2017 年3 月患者因血糖控制不佳至外院就診,調(diào)整降糖方案為:格列齊特30 mg/次,3 次/d、二甲雙胍500 mg/次,3 次/d、阿卡波糖50 mg/次,3 次/d;近3 個月來患者自行監(jiān)測空腹血糖波動在6~7 mmol/L,餐后血糖波動于15~17 mmol/L,故來上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院就診。
追問病史,見圖1,患者有磺胺類藥物過敏史,有高血壓病史20 年,起始曾服用珍菊降壓片(其他不詳),現(xiàn)服用酒石酸美托洛爾23.75 mg/次,1 次/d、厄貝沙坦片0.15 g/次,1 次/d、氨氯地平片5 mg/次,1 次/d,血壓控制尚可。有“光敏性皮炎”病史12 年,臨床表現(xiàn)為濕疹樣外觀:皮損分布于頭皮(頭發(fā)稀疏處)、前額、鼻梁、耳前、雙顴部等暴露部位,同時未暴露部位亦有出現(xiàn)紅斑、丘疹。曾用多種藥物都無法治愈,后長期服用醋酸潑尼松片才減輕病癥(平日晨服15 mg/次,1 次/d,劑量根據(jù)皮損情況自行增減)。有手術(shù)外傷史,曾行甲狀腺、闌尾炎及白內(nèi)障手術(shù),具體不詳。入院診斷:糖尿病,糖尿病周圍血管病變,高血壓?。? 級,極高危),光敏性皮炎。
圖1 患者病史時間軸
治療過程:入院即確定使用胰島素(諾和靈R、諾和靈N)調(diào)節(jié)血糖,患者空腹血糖控制尚可,但早餐后血糖明顯升高,見圖2A,血糖控制雖然有效果,但并不理想,見圖2B。后轉(zhuǎn)為口服藥物(阿卡波糖、二甲雙胍、格列美脲、沙格列汀等)。治療過程中,患者血壓出現(xiàn)兩次升高:第一次血壓升高時有感冒癥狀,當日即給予酚麻美敏片(含有偽麻黃堿,可升高血壓)緩解癥狀,治療結(jié)束后患者血壓即恢復往常水平;第二次血壓升高,同時服用了格列美脲(從服藥開始血壓升高,至減量到停用,血壓即趨于往常水平),并伴有皮炎加重——原紅斑情況加重并出現(xiàn)褪皮,見圖3。后經(jīng)臨床藥師建議停用格列美脲,并在個體化治療下血糖控制良好。具體過程見圖4。
圖2 血糖波動圖
圖3 患者D1-D17血壓波動圖
圖4 病人住院期間的重要臨床信息及藥物治療時間軸
首先,該患者磺胺類藥物過敏第14 天給予格列美脲片口服,次日皮炎癥狀加重,兩者有時間上的相關(guān)。
其次,磺胺類藥物其結(jié)構(gòu)屬磺酰芳胺類,即磺酰胺基與帶有N4 伯胺基的苯環(huán)相連,磺胺類藥物以往是指氨苯磺胺的衍生物,見圖5;近年來,所有含有磺酰胺基的藥物均被認為是磺胺類藥物,格列美脲亦屬于此類,見圖6[1,2]。
圖5 磺胺類藥物結(jié)構(gòu)圖[2]
圖6 格列美脲結(jié)構(gòu)式
而我們常說的磺胺過敏主要是指對磺胺類抗菌藥物產(chǎn)生過敏反應,但是對磺胺類抗菌藥過敏,則對其他磺胺類非抗菌藥過敏的危險就可能增加,即發(fā)生交叉過敏反應[3]。這些磺胺類交叉過敏藥物包括:噻嗪類利尿劑(如氫氯噻嗪)、磺酰脲類降糖藥(如格列美脲)、抗痛風藥(丙磺舒)、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(塞來昔布)等[2,3]。因可能發(fā)生交叉過敏反應,有的說明書中也規(guī)定有磺胺藥過敏史者禁用,同時也有不少發(fā)生交叉過敏反應的個例報道[2,4]。可是這種交叉過敏反應的概率到底有多大、同無磺胺類藥物過敏史的患者首次發(fā)生磺胺過敏的概率有無差別,目前并無較好的臨床試驗證實。已有的關(guān)于磺胺類藥物交叉過敏的大規(guī)模回顧性臨床研究[7]幾乎沒有找到臨床或藥理學證據(jù)表明會產(chǎn)生危及生命的磺胺類交叉過敏反應。
Johnson K K 等[5]學者認為,雖然很多個案報告表面上支持交叉過敏的概念,但實際證據(jù)并不充分或缺乏因果關(guān)系,其中有些報道甚至根本不屬于磺胺類藥物[如羅非昔布含有砜基(-SO2),而非磺胺基團]。也有研究提出,有磺胺類抗菌藥過敏史的患者,使用磺胺類非抗菌藥后出現(xiàn)的過敏反應并非交叉過敏,而可能是患者本身變得更容易發(fā)生過敏反應[6]。更有研究認為N1 的雜環(huán)和N4 的芳香胺才是藥物過敏的主要決定因素,見圖5,而不是常見的磺酰胺部分,由于磺胺類抗菌藥物均有上述結(jié)構(gòu),故認為有高風險發(fā)生交叉過敏,而磺胺類非抗菌藥則認為屬于低風險[8]。
如權(quán)衡風險收益,醫(yī)務人員也可參考所使用的藥品說明書進行臨床決策。但要說明的是相關(guān)藥品說明書對有磺胺類藥物過敏史的患者,是否可以使用磺胺類藥物,描述并不一致[9],這就要求對于這類患者開具其他磺胺類藥物時,需密切關(guān)注服藥后有無不適,并及時做出決策調(diào)整。另外,國內(nèi)共識認為磺脲類藥物與磺胺類藥物可發(fā)生交叉過敏反應,并對本案例這種有磺胺類藥物過敏史者選擇禁用磺脲類藥物(如格列美脲)[10]。而經(jīng)過仔細的病史詢問,見圖1,得知該患者曾服用磺胺甲唑后出現(xiàn)嘴唇紅腫,停藥后好轉(zhuǎn)(時間早于20 年前診斷高血壓)。此次服用同是磺胺類的格列美脲,很有可能發(fā)生了交叉過敏。另外需說明的是,患者入院前曾服用同屬磺酰脲類的格列齊特,但患者有根據(jù)皮炎癥狀自行調(diào)整激素用量的習慣,可能掩蓋了該藥對皮炎癥狀的影響。再次,磺胺類過敏反應主要有兩型[2,3]:一種是由IgE 介導的I 型超敏反應,一般是在接觸藥物后的1 d~3 d 內(nèi)發(fā)病,表現(xiàn)為皮膚、黏膜過敏,如紅斑、蕁麻疹、皰疹、紫癜,甚至剝脫性皮炎、光敏性皮炎、濕疹等;另一種是由毒性代謝物引起的反應,通常在患者使用藥物后的7 d~14 d,臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、非特異性皮疹、肝壞死(低于0.1%),伴有頭痛、惡心、嘔吐、肝腫大、黃疸、肝功能不良等。而格列美脲可能就是通過誘發(fā)I 型超敏反應而導致患者皮炎加重。
綜上,患者出現(xiàn)的皮炎加重,很有可能是格列美脲誘發(fā)的。臨床藥師通過權(quán)衡臨床獲益與風險,建議停用該藥。
首先,患者在服用格列美脲過程中,在出現(xiàn)皮炎加重的同時,還伴隨血壓升高,且隨著格列美脲的減量及停用,患者血壓逐漸恢復正常,符合時間節(jié)點關(guān)系。
其次,雖然通常認為過敏反應導致血壓的降低,如過敏性休克,但在一項關(guān)于精神分裂癥或躁郁癥患者的研究中,過敏傾向被發(fā)現(xiàn)是高血壓等疾病的獨立危險因素[11]。
另外,過敏導致血壓升高也有相關(guān)可能的機制。在家兔和貓過敏性休克的實驗中,可以觀察到血壓在短暫的上升之后再出現(xiàn)下降[12]。邏輯上,這個過程應該是小血管的平滑肌首先收縮導致血壓的上升,然后這種升壓作用才被毛細血管通透性增加導致的體液丟失所抵消。而在休克中,這個升壓作用則會被體液的大量丟失所掩蓋。因此,這種血壓上升的現(xiàn)象通常很少被觀察到。相關(guān)實驗也發(fā)現(xiàn)在24例過敏患者中,食用相應的致敏食物之后,僅有兩例觀察到血壓升高[12]。這提示過敏反應可能產(chǎn)生升壓作用,只是發(fā)生率較低。
最后,經(jīng)仔細詢問,患者這段時間雖然出現(xiàn)皮炎加重的癥狀,但服用的激素劑量經(jīng)醫(yī)生教育后并未自行加量。所以這可能并非激素的升壓作用;但也不排除因未能加量,嚴重的皮炎癥狀導致患者休息不好,進而引起血壓的升高[13]。
故根據(jù)以上幾點分析,患者血壓升高很可能與服用格列美脲引發(fā)的過敏有關(guān)。
該患者為磺胺類過敏,經(jīng)以上分析,出院前的皮損加重和血壓升高應是服用格列美脲導致的交叉過敏,故應避免使用磺酰脲類降糖藥物。
目前糖皮質(zhì)激素誘導的高血糖,尚不清楚最佳治療方法,但理想的治療應包括提高胰島素敏感性、控制餐后高血糖,不加劇激素的不良反應,并減少心血管事件風險[14]。對于空腹血糖≥11.1 mmol/L的,胰島素為首選治療手段;而像本患者這種空腹血糖<11.1 mmol/L 的,則可考慮口服降糖藥[15]。其中胰島素促泌劑、GLP-1 受體激動劑、DPP-4 抑制劑均可選擇[14],但像格列美脲、格列齊特,這種持續(xù)作用時間較長的促泌劑,則可能會在短期內(nèi)增加低血糖的風險,更何況患者平時有自行調(diào)整激素用量的用藥習慣。另外,由于糖皮質(zhì)激素對血糖的影響是累積的,需要每天進行重新評估[14]。因此,對于本案例這種長期使用激素的患者,更是不適宜使用中長效的促泌劑。
通過病史我們還發(fā)現(xiàn)該患者20 年前確診高血壓,見圖1,起始治療服用的是珍菊降壓片,其成分之一氫氯噻嗪也屬于上文提到的磺胺類藥物,見圖7,該藥所致的光敏性皮炎已屢有報道[16-19],并且是該藥不良反應中的主要類型,相關(guān)病患也大都未重視其過敏史[20]。
圖7 氫氯噻嗪結(jié)構(gòu)圖
當問及是否因皮炎而停用此藥時,患者否認。有臨床分析[21]表明服用一定劑量的氫氯噻嗪并暴露于足夠的陽光下,可導致急性光敏性皮炎,若能及時確診并停藥,可恢復正常,但如繼續(xù)服用則可能誘發(fā)持續(xù)性光反應,而患者可能就是這種情況。因此,該患者應避免使用所有磺胺類藥物,另外由于不能排除患者的過敏現(xiàn)象是自身過敏反應的易感性增高導致的,治療中亦避免使用其他易導致過敏的藥物,并在該患者后續(xù)的藥物治療管理中記錄以留存?zhèn)渫?/p>
總結(jié)病史:患者因磺胺類抗菌藥而過敏,后因高血壓而長期服用珍菊降壓片,進而導致光敏性皮炎,且因該病未能及時確診、停藥,致使患者只能一直服用激素緩解癥狀,后檢查發(fā)現(xiàn)糖尿?。淮舜窝强刂撇患讶朐?,又因服用格列美脲片而發(fā)生磺胺類藥物交叉過敏,經(jīng)臨床藥師建議而停用該藥,并經(jīng)過個體化治療后血糖控制良好出院。
通過本病例,可以了解到醫(yī)護人員關(guān)注磺胺過敏者用藥的重要性,然而相關(guān)調(diào)查[22]指出醫(yī)護人員對磺胺過敏者慎用藥物知曉度偏低,應進一步加強培訓以提高對磺胺類藥物及其結(jié)構(gòu)類似藥物交叉過敏反應相關(guān)知識的掌握,做好藥物不良反應的防范,確保臨床用藥安全。