陳芳，馬云鵬，魯郡

1.上海市奉賢區(qū)平安社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 201400；2.上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院，上海 201400

1 病史摘要

男，63 歲，漢族，以“血糖升高10 年，血糖控制不佳3 月余”于2017 年7 月31 日入院。10 年前患者于外院行“甲狀腺結(jié)節(jié)”手術(shù)，術(shù)前檢查示血糖27 mmol/L，后多次檢查血糖升高，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以門冬30 胰島素早晚注射控制血糖；2017 年3 月患者因血糖控制不佳至外院就診，調(diào)整降糖方案為：格列齊特30 mg/次，3 次/d、二甲雙胍500 mg/次，3 次/d、阿卡波糖50 mg/次，3 次/d；近3 個(gè)月來(lái)患者自行監(jiān)測(cè)空腹血糖波動(dòng)在6～7 mmol/L，餐后血糖波動(dòng)于15～17 mmol/L，故來(lái)上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院就診。

追問(wèn)病史，見(jiàn)圖1，患者有磺胺類藥物過(guò)敏史，有高血壓病史20 年，起始曾服用珍菊降壓片（其他不詳），現(xiàn)服用酒石酸美托洛爾23.75 mg/次，1 次/d、厄貝沙坦片0.15 g/次，1 次/d、氨氯地平片5 mg/次，1 次/d，血壓控制尚可。有“光敏性皮炎”病史12 年，臨床表現(xiàn)為濕疹樣外觀：皮損分布于頭皮（頭發(fā)稀疏處）、前額、鼻梁、耳前、雙顴部等暴露部位，同時(shí)未暴露部位亦有出現(xiàn)紅斑、丘疹。曾用多種藥物都無(wú)法治愈，后長(zhǎng)期服用醋酸潑尼松片才減輕病癥（平日晨服15 mg/次，1 次/d，劑量根據(jù)皮損情況自行增減）。有手術(shù)外傷史，曾行甲狀腺、闌尾炎及白內(nèi)障手術(shù)，具體不詳。入院診斷：糖尿病，糖尿病周圍血管病變，高血壓病（3 級(jí)，極高危），光敏性皮炎。

圖1 患者病史時(shí)間軸

治療過(guò)程：入院即確定使用胰島素（諾和靈R、諾和靈N）調(diào)節(jié)血糖，患者空腹血糖控制尚可，但早餐后血糖明顯升高，見(jiàn)圖2A，血糖控制雖然有效果，但并不理想，見(jiàn)圖2B。后轉(zhuǎn)為口服藥物（阿卡波糖、二甲雙胍、格列美脲、沙格列汀等）。治療過(guò)程中，患者血壓出現(xiàn)兩次升高：第一次血壓升高時(shí)有感冒癥狀，當(dāng)日即給予酚麻美敏片（含有偽麻黃堿，可升高血壓）緩解癥狀，治療結(jié)束后患者血壓即恢復(fù)往常水平；第二次血壓升高，同時(shí)服用了格列美脲（從服藥開(kāi)始血壓升高，至減量到停用，血壓即趨于往常水平），并伴有皮炎加重——原紅斑情況加重并出現(xiàn)褪皮，見(jiàn)圖3。后經(jīng)臨床藥師建議停用格列美脲，并在個(gè)體化治療下血糖控制良好。具體過(guò)程見(jiàn)圖4。

圖2 血糖波動(dòng)圖

圖3 患者D1-D17血壓波動(dòng)圖

圖4 病人住院期間的重要臨床信息及藥物治療時(shí)間軸

2 討論

2.1 光敏性皮炎加重與服用格列美脲有關(guān)，應(yīng)停用

首先，該患者磺胺類藥物過(guò)敏第14 天給予格列美脲片口服，次日皮炎癥狀加重，兩者有時(shí)間上的相關(guān)。

其次，磺胺類藥物其結(jié)構(gòu)屬磺酰芳胺類，即磺酰胺基與帶有N4 伯胺基的苯環(huán)相連，磺胺類藥物以往是指氨苯磺胺的衍生物，見(jiàn)圖5；近年來(lái)，所有含有磺酰胺基的藥物均被認(rèn)為是磺胺類藥物，格列美脲亦屬于此類，見(jiàn)圖6［1,2］。

圖5 磺胺類藥物結(jié)構(gòu)圖［2］

圖6 格列美脲結(jié)構(gòu)式

而我們常說(shuō)的磺胺過(guò)敏主要是指對(duì)磺胺類抗菌藥物產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)，但是對(duì)磺胺類抗菌藥過(guò)敏，則對(duì)其他磺胺類非抗菌藥過(guò)敏的危險(xiǎn)就可能增加，即發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)［3］。這些磺胺類交叉過(guò)敏藥物包括：噻嗪類利尿劑（如氫氯噻嗪）、磺酰脲類降糖藥（如格列美脲）、抗痛風(fēng)藥（丙磺舒）、解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥（塞來(lái)昔布）等［2,3］。因可能發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)，有的說(shuō)明書中也規(guī)定有磺胺藥過(guò)敏史者禁用，同時(shí)也有不少發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)的個(gè)例報(bào)道［2,4］?？墒沁@種交叉過(guò)敏反應(yīng)的概率到底有多大、同無(wú)磺胺類藥物過(guò)敏史的患者首次發(fā)生磺胺過(guò)敏的概率有無(wú)差別，目前并無(wú)較好的臨床試驗(yàn)證實(shí)。已有的關(guān)于磺胺類藥物交叉過(guò)敏的大規(guī)?；仡櫺耘R床研究［7］幾乎沒(méi)有找到臨床或藥理學(xué)證據(jù)表明會(huì)產(chǎn)生危及生命的磺胺類交叉過(guò)敏反應(yīng)。

Johnson K K 等［5］學(xué)者認(rèn)為，雖然很多個(gè)案報(bào)告表面上支持交叉過(guò)敏的概念，但實(shí)際證據(jù)并不充分或缺乏因果關(guān)系，其中有些報(bào)道甚至根本不屬于磺胺類藥物［如羅非昔布含有砜基（-SO2），而非磺胺基團(tuán)］。也有研究提出，有磺胺類抗菌藥過(guò)敏史的患者，使用磺胺類非抗菌藥后出現(xiàn)的過(guò)敏反應(yīng)并非交叉過(guò)敏，而可能是患者本身變得更容易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)［6］。更有研究認(rèn)為N1 的雜環(huán)和N4 的芳香胺才是藥物過(guò)敏的主要決定因素，見(jiàn)圖5，而不是常見(jiàn)的磺酰胺部分，由于磺胺類抗菌藥物均有上述結(jié)構(gòu)，故認(rèn)為有高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生交叉過(guò)敏，而磺胺類非抗菌藥則認(rèn)為屬于低風(fēng)險(xiǎn)［8］。

如權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)收益，醫(yī)務(wù)人員也可參考所使用的藥品說(shuō)明書進(jìn)行臨床決策。但要說(shuō)明的是相關(guān)藥品說(shuō)明書對(duì)有磺胺類藥物過(guò)敏史的患者，是否可以使用磺胺類藥物，描述并不一致［9］，這就要求對(duì)于這類患者開(kāi)具其他磺胺類藥物時(shí)，需密切關(guān)注服藥后有無(wú)不適，并及時(shí)做出決策調(diào)整。另外，國(guó)內(nèi)共識(shí)認(rèn)為磺脲類藥物與磺胺類藥物可發(fā)生交叉過(guò)敏反應(yīng)，并對(duì)本案例這種有磺胺類藥物過(guò)敏史者選擇禁用磺脲類藥物（如格列美脲）［10］。而經(jīng)過(guò)仔細(xì)的病史詢問(wèn)，見(jiàn)圖1，得知該患者曾服用磺胺甲唑后出現(xiàn)嘴唇紅腫，停藥后好轉(zhuǎn)（時(shí)間早于20 年前診斷高血壓）。此次服用同是磺胺類的格列美脲，很有可能發(fā)生了交叉過(guò)敏。另外需說(shuō)明的是，患者入院前曾服用同屬磺酰脲類的格列齊特，但患者有根據(jù)皮炎癥狀自行調(diào)整激素用量的習(xí)慣，可能掩蓋了該藥對(duì)皮炎癥狀的影響。再次，磺胺類過(guò)敏反應(yīng)主要有兩型［2,3］：一種是由IgE 介導(dǎo)的I 型超敏反應(yīng)，一般是在接觸藥物后的1 d～3 d 內(nèi)發(fā)病，表現(xiàn)為皮膚、黏膜過(guò)敏，如紅斑、蕁麻疹、皰疹、紫癜，甚至剝脫性皮炎、光敏性皮炎、濕疹等；另一種是由毒性代謝物引起的反應(yīng)，通常在患者使用藥物后的7 d～14 d，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、非特異性皮疹、肝壞死（低于0.1%），伴有頭痛、惡心、嘔吐、肝腫大、黃疸、肝功能不良等。而格列美脲可能就是通過(guò)誘發(fā)I 型超敏反應(yīng)而導(dǎo)致患者皮炎加重。

綜上，患者出現(xiàn)的皮炎加重，很有可能是格列美脲誘發(fā)的。臨床藥師通過(guò)權(quán)衡臨床獲益與風(fēng)險(xiǎn)，建議停用該藥。

2.2 血壓升高現(xiàn)象與服用格列美脲引發(fā)的過(guò)敏有關(guān)

首先，患者在服用格列美脲過(guò)程中，在出現(xiàn)皮炎加重的同時(shí)，還伴隨血壓升高，且隨著格列美脲的減量及停用，患者血壓逐漸恢復(fù)正常，符合時(shí)間節(jié)點(diǎn)關(guān)系。

其次，雖然通常認(rèn)為過(guò)敏反應(yīng)導(dǎo)致血壓的降低，如過(guò)敏性休克，但在一項(xiàng)關(guān)于精神分裂癥或躁郁癥患者的研究中，過(guò)敏傾向被發(fā)現(xiàn)是高血壓等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］。

另外，過(guò)敏導(dǎo)致血壓升高也有相關(guān)可能的機(jī)制。在家兔和貓過(guò)敏性休克的實(shí)驗(yàn)中，可以觀察到血壓在短暫的上升之后再出現(xiàn)下降［12］。邏輯上，這個(gè)過(guò)程應(yīng)該是小血管的平滑肌首先收縮導(dǎo)致血壓的上升，然后這種升壓作用才被毛細(xì)血管通透性增加導(dǎo)致的體液丟失所抵消。而在休克中，這個(gè)升壓作用則會(huì)被體液的大量丟失所掩蓋。因此，這種血壓上升的現(xiàn)象通常很少被觀察到。相關(guān)實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)在24例過(guò)敏患者中，食用相應(yīng)的致敏食物之后，僅有兩例觀察到血壓升高［12］。這提示過(guò)敏反應(yīng)可能產(chǎn)生升壓作用，只是發(fā)生率較低。

最后，經(jīng)仔細(xì)詢問(wèn)，患者這段時(shí)間雖然出現(xiàn)皮炎加重的癥狀，但服用的激素劑量經(jīng)醫(yī)生教育后并未自行加量。所以這可能并非激素的升壓作用；但也不排除因未能加量，嚴(yán)重的皮炎癥狀導(dǎo)致患者休息不好，進(jìn)而引起血壓的升高［13］。

故根據(jù)以上幾點(diǎn)分析，患者血壓升高很可能與服用格列美脲引發(fā)的過(guò)敏有關(guān)。

2.3 應(yīng)該避免使用磺酰脲類降糖藥，為患者提供個(gè)體化治療方案

該患者為磺胺類過(guò)敏，經(jīng)以上分析，出院前的皮損加重和血壓升高應(yīng)是服用格列美脲導(dǎo)致的交叉過(guò)敏，故應(yīng)避免使用磺酰脲類降糖藥物。

目前糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的高血糖，尚不清楚最佳治療方法，但理想的治療應(yīng)包括提高胰島素敏感性、控制餐后高血糖，不加劇激素的不良反應(yīng)，并減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)［14］。對(duì)于空腹血糖≥11.1 mmol/L的，胰島素為首選治療手段；而像本患者這種空腹血糖＜11.1 mmol/L 的，則可考慮口服降糖藥［15］。其中胰島素促泌劑、GLP-1 受體激動(dòng)劑、DPP-4 抑制劑均可選擇［14］，但像格列美脲、格列齊特，這種持續(xù)作用時(shí)間較長(zhǎng)的促泌劑，則可能會(huì)在短期內(nèi)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，更何況患者平時(shí)有自行調(diào)整激素用量的用藥習(xí)慣。另外，由于糖皮質(zhì)激素對(duì)血糖的影響是累積的，需要每天進(jìn)行重新評(píng)估［14］。因此，對(duì)于本案例這種長(zhǎng)期使用激素的患者，更是不適宜使用中長(zhǎng)效的促泌劑。

2.4 應(yīng)該避免使用所有磺胺類藥物

通過(guò)病史我們還發(fā)現(xiàn)該患者20 年前確診高血壓，見(jiàn)圖1，起始治療服用的是珍菊降壓片，其成分之一氫氯噻嗪也屬于上文提到的磺胺類藥物，見(jiàn)圖7，該藥所致的光敏性皮炎已屢有報(bào)道［16-19］，并且是該藥不良反應(yīng)中的主要類型，相關(guān)病患也大都未重視其過(guò)敏史［20］。

圖7 氫氯噻嗪結(jié)構(gòu)圖

當(dāng)問(wèn)及是否因皮炎而停用此藥時(shí)，患者否認(rèn)。有臨床分析［21］表明服用一定劑量的氫氯噻嗪并暴露于足夠的陽(yáng)光下，可導(dǎo)致急性光敏性皮炎，若能及時(shí)確診并停藥，可恢復(fù)正常，但如繼續(xù)服用則可能誘發(fā)持續(xù)性光反應(yīng)，而患者可能就是這種情況。因此，該患者應(yīng)避免使用所有磺胺類藥物，另外由于不能排除患者的過(guò)敏現(xiàn)象是自身過(guò)敏反應(yīng)的易感性增高導(dǎo)致的，治療中亦避免使用其他易導(dǎo)致過(guò)敏的藥物，并在該患者后續(xù)的藥物治療管理中記錄以留存?zhèn)渫?/p>

3 結(jié)論

總結(jié)病史：患者因磺胺類抗菌藥而過(guò)敏，后因高血壓而長(zhǎng)期服用珍菊降壓片，進(jìn)而導(dǎo)致光敏性皮炎，且因該病未能及時(shí)確診、停藥，致使患者只能一直服用激素緩解癥狀，后檢查發(fā)現(xiàn)糖尿??；此次血糖控制不佳入院，又因服用格列美脲片而發(fā)生磺胺類藥物交叉過(guò)敏，經(jīng)臨床藥師建議而停用該藥，并經(jīng)過(guò)個(gè)體化治療后血糖控制良好出院。

通過(guò)本病例，可以了解到醫(yī)護(hù)人員關(guān)注磺胺過(guò)敏者用藥的重要性，然而相關(guān)調(diào)查［22］指出醫(yī)護(hù)人員對(duì)磺胺過(guò)敏者慎用藥物知曉度偏低，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)培訓(xùn)以提高對(duì)磺胺類藥物及其結(jié)構(gòu)類似藥物交叉過(guò)敏反應(yīng)相關(guān)知識(shí)的掌握，做好藥物不良反應(yīng)的防范，確保臨床用藥安全。