陳曉正，鐘義春，楊素，杜艷牡，何健敏，林慧卿

韶關(guān)市鐵路醫(yī)院，廣東 韶關(guān) 512023

脆性糖尿病是指在固定進(jìn)食量、運(yùn)動(dòng)量以及胰島素等降糖藥物劑量和用法的基礎(chǔ)上，仍然出現(xiàn)無法解釋的劇烈血糖波動(dòng)，常出現(xiàn)于1 型糖尿病，但在一些胰島β 細(xì)胞功能接近衰竭的晚期2 型糖尿病患者也較為常見［1-3］。脆性糖尿病患者多依賴外源性胰島素控制血糖，而外源性胰島素的藥代學(xué)特點(diǎn)與生理性胰島素分泌存在明顯區(qū)別，再加上患者自身缺乏有效的輔助調(diào)節(jié)能力，很容易導(dǎo)致血糖大幅波動(dòng)，極易發(fā)生低血糖和糖尿病酮癥酸中毒［4］。因此，探索合適的血糖控制策略對脆性糖尿病及其不良事件的防治具有重要意義。

目前，針對脆性糖尿病多采用基礎(chǔ)胰島素加門冬胰島素每日多次注射治療，但是當(dāng)前廣泛使用的基礎(chǔ)胰島素包括甘精胰島素和地特胰島素，即使在相同時(shí)間、相同劑量注射也會出現(xiàn)藥效學(xué)的不同與波動(dòng)，且仍有低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，難以達(dá)到平穩(wěn)降糖的目的。此外，也有通過胰島移植以及胰島素泵方法進(jìn)行治療，但是從治療成本上不能滿足多數(shù)人的需要［4］。德谷胰島素是新型的可溶性、超長效基礎(chǔ)胰島素，其半衰期接近25 h，作用時(shí)間超過 40 h，注射時(shí)間更靈活，而有效性和安全性不受影響［7］?；诖颂攸c(diǎn)，更適合脆性糖尿病的治療。然而，國內(nèi)關(guān)于德谷胰島素治療脆性糖尿病的文獻(xiàn)尚缺乏。本研究旨在觀察德谷胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療脆性糖尿病的有效性及安全性，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2012 年7 月至2019 年12 月在廣東省韶關(guān)市鐵路醫(yī)院內(nèi)分泌科治療并建立檔案的脆性糖尿病患者30 例作為研究對象。收集患者臨床資料包括性別、年齡、病程、身高、體重等。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者入組前均采用地特胰島素或甘精胰島素聯(lián)合門冬胰島素每日四次注射治療方案降糖，治療時(shí)長至少12 周。所有患者的診斷均符合《實(shí)用內(nèi)分泌學(xué)》第3 版脆性糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即連續(xù)數(shù)月保持恒定進(jìn)食量、運(yùn)動(dòng)量及胰島素劑量和注射方法不變，患者仍同時(shí)出現(xiàn)以下5 種情況：（1）反復(fù)測定每天早上空腹血糖日差變動(dòng)＞5.55 mmol/L，變動(dòng)百分率呈 V 形曲線者；（2）每日間尿糖排出量在＞30 g范圍內(nèi)波動(dòng)；（3）不能預(yù)期的低血糖發(fā)作；（4）頻繁出現(xiàn)尿酮體陽性；（5）血糖日內(nèi)變動(dòng)幅度＞11.1 mmol/L，而且無明確原因可查（但須除外Somogyi效應(yīng)及黎明現(xiàn)象）。排除標(biāo)準(zhǔn)：酮癥酸中毒、貧血患者、急性肝腎功能不全、全身嚴(yán)重感染及惡性腫瘤等患者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理原則，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者入組前均采用地特胰島素或甘精胰島素每晚睡前注射，聯(lián)合門冬胰島素每日三餐前注射治療方案降糖，治療時(shí)長至少12 周。所有患者入組后，停用地特胰島素或甘精胰島素，改用德谷胰島素每晚睡前注射繼續(xù)聯(lián)合門冬胰島素治療12 周，使用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)觀察治療前后患者的血糖波動(dòng)情況及低血糖發(fā)生情況。

1.3 檢測指標(biāo)

通過生化分析儀檢測患者在治療前后相關(guān)指標(biāo)的變化，包括血漿空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血清肌酐（Scr）、血清尿素氮（BUN）、血尿酸（UA）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、C 肽（C-P）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。治療前后所有患者均使用雷蘭動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)進(jìn)行72小時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測，獲取血糖波動(dòng)系數(shù)（SDBG）、最大血糖波動(dòng)幅度（LAGE）和平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）以及低血糖時(shí)間占比等指標(biāo)。低血糖界定標(biāo)準(zhǔn)為動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)監(jiān)測血糖值≤3.9 mmol/L；嚴(yán)重低血糖事件定義為任何需要他人幫助的有癥狀事件［8］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 入組病例的基礎(chǔ)資料

共納入30 例脆性糖尿病患者，男性居多；5 例為1 型糖尿病，25 例為2 型糖尿??；超重患者占比大于40%，肥胖1 人，見表1。

表1 入組30例患者的基線資料

2.2 德谷胰島素治療前后肝腎功能指標(biāo)變化的比較

入組患者在德谷胰島素治療前后肝臟功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；血清肌酐水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但血尿酸與尿素氮在治療后水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表2）。

表2 30例患者治療前后肝腎功能指標(biāo)比較（）

表2 30例患者治療前后肝腎功能指標(biāo)比較（）

2.3 德谷胰島素治療前后血脂指標(biāo)變化的比較

入組患者改用德谷胰島素治療后血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平稍下降，甘油三酯水平略升高，但與治療前相比均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 30例患者治療前后血脂水平比較（）

表3 30例患者治療前后血脂水平比較（）

2.4 德谷胰島素治療前后胰島素用量、血糖控制指標(biāo)變化的比較

入組患者改用德谷胰島素治療后，劑量較之前的基礎(chǔ)胰島素減少，空腹血糖及糖化血紅蛋白水平在治療后也顯著下降，C 肽水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 30例患者治療前后胰島素、血糖控制指標(biāo)比較（）

表4 30例患者治療前后胰島素、血糖控制指標(biāo)比較（）

2.5 德谷胰島素治療前后血糖波動(dòng)指標(biāo)及低血糖發(fā)生情況的比較

入組患者經(jīng)德谷胰島素治療12 周后，行動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測顯示血糖波動(dòng)指標(biāo)SDBG、LAGE 和MAGE等水平均較治療前下降，低血糖時(shí)間占比亦較治療前減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 30例患者治療前后血糖波動(dòng)情況比較（）

表5 30例患者治療前后血糖波動(dòng)情況比較（）

3 討論

脆性糖尿病由于血糖波動(dòng)大，患者往往受到代謝紊亂的影響，同時(shí)容易發(fā)生不可預(yù)測的低血糖事件，對患者生命健康造成嚴(yán)重威脅。德谷胰島素是一種新的基礎(chǔ)胰島素類似物，在1 型糖尿病、2 型糖尿病及妊娠期糖尿病的治療中與傳統(tǒng)胰島素比已表現(xiàn)出更大優(yōu)勢［8］。然而，目前有關(guān)其在治療脆性糖尿病方面的研究較為缺乏。本研究采用德谷胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療入組30 例，治療后空腹C肽水平顯著升高，空腹血糖、糖化血紅蛋白及血糖波動(dòng)相關(guān)指標(biāo)顯著下降，而對肝腎功能及血脂的影響較小，此外低血糖發(fā)生少，說明這種方案的治療效果和安全性均較好，與甘精胰島素或地特胰島素聯(lián)合門冬胰島素方案比，該方案是更佳選擇。

血糖波動(dòng)和低血糖事件是困擾并嚴(yán)重影響脆性糖尿病患者生活質(zhì)量的主要原因。本研究中，德谷胰島素聯(lián)合治療可進(jìn)一步降低空腹血糖和糖化血紅蛋白，升高空腹C 肽水平，顯著降低SDBG、LAGE及MAGE 等血糖波動(dòng)指標(biāo)，同時(shí)低血糖時(shí)間占比亦明顯減少，與其他單獨(dú)或聯(lián)合用于糖尿病治療的相關(guān)研究結(jié)果一致［12-14］。因此，該治療方案是安全有效的。

有研究表明，德谷胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)不受肝腎功能的影響，即便嚴(yán)重肝腎功能損傷的患者也不需要調(diào)整劑量［15-16］。本研究顯示在門冬胰島素餐前注射的基礎(chǔ)上聯(lián)合德谷胰島素治療可以降低脆性糖尿病患者的血尿酸與尿素氮水平，且不影響肝臟功能。因此，本研究結(jié)果進(jìn)一步表明德谷胰島素不僅可以用于肝腎功能損傷患者，也可能對腎功能具有保護(hù)作用。

本研究存在一些不足之處。首先，受試者樣本量較小，對照人群非同時(shí)間段的其他隨機(jī)對照人群，同一患者在治療前后的某些不可控因素可能會因時(shí)間跨度長而發(fā)生改變。其次，入組人群以2 型糖尿病為主，1 型糖尿病患者人數(shù)占比較少。第三，安全性方面在不良事件的過程監(jiān)測及監(jiān)測種類上研究較欠缺。因此，下一步需要通過開展大樣本隨機(jī)對照研究，增加1 型糖尿病人群數(shù)量及全面評估不良事件發(fā)生情況對本研究的結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，本研究結(jié)果表明德谷胰島素聯(lián)合門冬胰島素注射可以有效控制脆性糖尿病患者血糖波動(dòng)，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小。這種方案對肝功能和血脂水平?jīng)]有明顯影響，但可以改善腎功能和胰島功能。