鮑成，張舸，蔡超員，王彧

江西省精神病院，江西 南昌 330029

雙相情感障礙是一類既有躁狂或輕躁狂發(fā)作、又有抑郁發(fā)作的常見慢性精神疾病，全球約有2.4%的人口罹患此病，具有高致殘性、高共病率及高自殺率等特點。雙相情感障礙發(fā)病機制目前尚不清楚，越來越多的證據(jù)表明該疾病可能與神經(jīng)免疫及內(nèi)分泌系統(tǒng)失衡有關(guān)，本研究主要評估雙相情感障礙患者血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、空腹胰島素（FINS）、生長激素（GH）和腫瘤壞死因子（TNF-α）表達水平。

1 對象和方法

1.1 研究對象

將2018 年8 月1 日至2019 年8 月1 日期間江西省精神衛(wèi)生中心招募廣告征集的40 名門診患者設(shè)為研究組。對照組來自與研究組同期招募的健康人群，共40 例，入組標準：無軀體或（和）精神疾病，無酒癮或（和）藥物濫用史，一級親屬無重性精神病史，性別、年齡與研究組相匹配。兩組在性別、年齡、受教育年限等一般人口學(xué)資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組一般資料及臨床特征比較（）

表1 兩組一般資料及臨床特征比較（）

1.2 納入與排除標準

納入標準：（1）年齡：18～60 周歲，男女不限；（2）符合ICD-10 診斷標準中雙相情感障礙的標準；（3）病情穩(wěn)定且服用固定藥物劑量3 個月以上。排除標準：（1）入組前1 個月內(nèi)接受過電休克治療者；（2）有嚴重、不穩(wěn)定的內(nèi)科疾病者；（3）有內(nèi)分泌系統(tǒng)及代謝性疾病、自身免疫性疾病、慢性感染或炎癥、當前或以前使用免疫抑制劑治療者；（4）符合ICD-10 診斷標準的分裂情感性精神病、精神分裂癥、精神發(fā)育遲滯、廣泛性發(fā)育障礙、譫妄、癡呆；（5）有嚴重興奮激越及明顯自傷、自殺風(fēng)險；（6）妊娠或哺乳期婦女。

1.3 研究方法

采用病例對照研究方法，通過江西省精神衛(wèi)生中心倫理委員會審核批準，所有受試者或其近親屬均簽署書面知情同意書之后進行一般資料采集、量表評估及采血檢測。使用哈密爾頓抑郁量表-17項（HAMD-17）和楊氏躁狂量表（YMRS）評估研究組患者抑郁、躁狂癥狀；使用臨床總體印象量表（CGI-S）評估患者疾病嚴重程度。

所有受試者入組后抽取晨間空腹外周靜脈血5 mL，以3 000 r/min 離心10 min，血清分離后保存到-80 ℃冰箱備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISIA）測定病人血清IGF-1、GH、TNF-α 水平，試劑盒購于Promega 公司，步驟依據(jù)說明書執(zhí)行。采用全自動化學(xué)發(fā)光儀測定病人FINS 水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。計量資料以表示，組間比較采用曼-惠特尼U檢驗檢驗。對有相關(guān)趨勢的變量采用Spearman 相關(guān)分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清各指標表達水平比較

研究組血清IGF-1 水平高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.001）。不同年齡階段IGF-1水平參考范圍不同，參考各年齡段IGF-1 正常范圍水平發(fā)現(xiàn)，研究組中有32.5%的受試者IGF-1 水平高于參考值，而對照組僅有2.5%受試者IGF-1 水平高于參考范圍值。兩組血清FINS、GH、TNF-α 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組血清IGF-1、GH、FINS、TNF-α表達水平比較（）

表2 兩組血清IGF-1、GH、FINS、TNF-α表達水平比較（）

2.2 血清IGF-1 水平與CGI、HAMD、YMRS 的相關(guān)性分析

斯皮爾曼相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)：雙相情感障患者血清IGF-1 水平與CGI（ρ=-0.048，P=0.813）、HAMD（ρ=-0.042，P=0.846）、YMRS（ρ=-0.279，P=0.167）分值無顯著相關(guān)性（P＞0.05）。

3 討論

目前雙相情感障礙的免疫功能失調(diào)假說主要認為患者炎癥反應(yīng)信號啟動、小膠質(zhì)細胞活化，從而誘導(dǎo)細胞因子和炎癥物質(zhì)活化，改變或損傷神經(jīng)元和突觸，影響神經(jīng)突觸傳遞；該疾病反復(fù)發(fā)作后，免疫系統(tǒng)的負反饋機制將被抑制，從而產(chǎn)生系統(tǒng)毒性作用，導(dǎo)致大腦功能不穩(wěn)定及認知功能損傷［1］。因此，識別聯(lián)系中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周系統(tǒng)的媒介細胞因子非常重要且變得越來越有前景，這能更好的解釋疾病程度、分期及臨床表現(xiàn)之間的關(guān)聯(lián)。

IGF-1 能通過血腦屏障參與大腦發(fā)育過程，對神經(jīng)元損害后的神經(jīng)形成、突觸發(fā)生有促進作用［2-3］。本研究發(fā)現(xiàn)雙相情感障礙組血清IGF-1 表達水平顯著高于健康對照組，國內(nèi)外一些研究也已經(jīng)證實了雙相情感障礙患者體內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子有明顯變化，如Kim Y K 等［4］的研究顯示，雙相躁狂患者體細胞中培育出更高的IGF-1 基礎(chǔ)水平。Liu X H 等［5］的研究也顯示雙相情感障礙躁狂發(fā)作的患者血清中IGF-1、成纖維細胞生長因子2（FGF-2）、神經(jīng)生長因子（NGF）水平比健康對照組高。Squassnia A等［6］在其研究中也發(fā)現(xiàn)對鋰鹽治療敏感的雙相情感障礙患者淋巴細胞IGF-1 表達增強。雙相情感障礙患者外周血IGF-1 水平增高可能與中樞IGF-1 抵抗有關(guān)，根據(jù)Trejo J L 等［7］的研究，雙相情感障礙患者神經(jīng)細胞對IGF-1 敏感性下降，導(dǎo)致IGF-1信號通路的營養(yǎng)保護作用受損，從而引起外周血IGF-1 表達的補償性增加。而尸檢研究顯示，雙相障礙前額皮質(zhì)區(qū)IGF 結(jié)合蛋白-2 mRNA 減少。IGF結(jié)合蛋白分泌到體循環(huán)血液中，與IGF-1 緊密結(jié)合并抑制其活性及生物利用度。這些調(diào)節(jié)IGF 功能的蛋白質(zhì)的變化，也可以幫助我們解釋為何兩組IGF-1 表達水平不同，本研究的數(shù)據(jù)顯示IGF-1 改變和雙相情感障礙的病理生理學(xué)機制有關(guān)。

本研究同時也檢測了影響IGF-1 信號通路的其他化學(xué)因子—GH、胰島素。其中GH 參與了IGF-1的合成，而血清胰島素和IGF-1 共享相同的胰島素受體。研究結(jié)果顯示研究組和對照組GH 和空腹胰島素水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這意味著GH 和胰島素可能沒有參與雙相情感障礙IGF-1 變化這一過程。另外，本研究中并未發(fā)現(xiàn)兩組TNF-α 表達水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這與此前的很多研究結(jié)果不同，如Bezchlibnyk Y B 等［8-10］研究均顯示雙相情感障礙組外周血TNF-α 等炎性細胞因子升高。造成這一現(xiàn)象的原因可能是上述研究的研究對象為急性期雙相情感障礙患者，而本研究研究對象為穩(wěn)定期患者。

總之，現(xiàn)有公開發(fā)表的研究表明雙相障礙患者存在系統(tǒng)性炎癥，而IGF-1 表達水平升高可能與炎癥引起的全身性產(chǎn)物有關(guān)。值得注意的是，在炎性條件下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能對IGF-1 這個多肽產(chǎn)生抵抗，從而減少它的神經(jīng)保護作用。若能夠找到減輕中樞系統(tǒng)對IGF-1 抵抗的方法，可能對雙相情感障礙的治療有幫助。