雷麗，陳紅

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八八醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

心力衰竭是指多種原因?qū)е碌男呐K結(jié)構(gòu)或功能障礙，進而引發(fā)一系列復(fù)雜臨床綜合征，患者臨床表現(xiàn)為乏力、呼吸困難、下肢水腫、肺淤血等[1]。近年來，隨著對心力衰竭的不斷深入研究，臨床治療慢性心力衰竭的措施不再局限于利尿、強心、擴血管等，逐漸發(fā)展為以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制為主的長期修復(fù)性策略。沙庫巴曲纈沙坦是首個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，屬于新型抗心力衰竭藥物，臨床已證實其可降低心力衰竭患者的死亡風(fēng)險[2]。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與炎癥機制均在心力衰竭發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。本研究探討沙庫巴曲纈沙坦在慢性心力衰竭患者治療中的應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年6月至2020年3月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八八醫(yī)院收治的120例慢性心力衰竭患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診為慢性心力衰竭[3]；(2)年齡為20～80歲；(3)紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級；(4)臨床病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對沙庫巴曲纈沙坦過敏；(2)有先天性心臟病史，并發(fā)急性心力衰竭或心肌梗死；(3)嚴(yán)重心、肝、腎功能不全；(4)合并惡性心律失常或惡性腫瘤；(5)難以配合治療或中途放棄治療，治療6個月期間失訪。本研究經(jīng)中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八八醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)通過?；颊呒凹覍俸炇鹬橥鈺?。按隨機數(shù)表法將患者分為對照組和觀察組，各60例。對照組：男32例，女28例；平均年齡(63.54±6.10)歲；平均病程(6.60±1.71)a；心功能分級Ⅱ級15例，Ⅲ級35例，Ⅳ級10例。觀察組：男35例，女25例；平均年齡(62.47±6.32)歲；平均病程(6.85±1.62)a；心功能Ⅱ級13例，Ⅲ級33例，Ⅳ級14例。兩組性別、年齡、心功能分級比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 治療方法給予對照組患者常規(guī)治療與護理，包括常規(guī)用藥管理、臥床休息、低鹽飲食指導(dǎo)、吸氧等，在無禁忌證前提下使用β受體阻斷劑、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑、擴血管藥物治療，根據(jù)患者病情合理調(diào)整治療方案。觀察組將常規(guī)治療方案中的ACEI或血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑替換為沙庫巴曲纈沙坦(Novartis Pharma Stein AG，國藥準(zhǔn)字J20190001)，口服，每次50 mg，每日2次，依據(jù)血壓等情況調(diào)整劑量，調(diào)至目標(biāo)劑量為每次200 mg，每日2次?？诜硯彀颓i沙坦前需停用ACEI或血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑36 h。6周為1個療程。治療期間若患者無入院需求則每隔2個月電話隨訪1次，囑患者治療6個月后回院隨訪復(fù)查。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效 根據(jù)患者臨床表現(xiàn)、心功能分級等評估療效。顯效：心力衰竭癥狀顯著改善，心功能改善2級以上。有效：心力衰竭癥狀有改善，心功能改善1級以上。無效：癥狀未見改善甚至病情加重?？傆行蕿轱@效率與有效率之和。

1.3.2心功能 分別于治療前后采用彩色多普勒超聲檢查患者的左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)及左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)。

1.3.3血清學(xué)指標(biāo) 抽取患者晨起空腹外周靜脈血5 mL，離心取上清液，分別于治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清人可溶性CD40配體(soluble CD40 ligand，sCD40L)、可溶性細(xì)胞間黏附因子-1(soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1)水平，采用放射免疫法檢測血清血管緊張素受體Ⅱ(angiotensin receptor Ⅱ，AngⅡ)、醛固酮(aldosterone，ALD)、去甲腎上腺素水平。

1.3.4不良反應(yīng) 記錄治療期間不良反應(yīng)，包括低血壓、血管性水腫、高鉀血癥、腎功能損傷。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效治療后，對照組顯效28例，有效21例，無效11例；治療后，觀察組顯效42例，有效15例，無效3例。觀察組治療總有效率[95.00%(57/60)]較對照組[81.67%(49/60)]高(P<0.05)。

2.2 心功能兩組治療前LVEF、LVEDD、LVESD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組LVEF高于治療前，兩組LVEDD、LVESD小于治療前(P<0.05)；治療后，觀察組LVEF高于對照組，觀察組LVEDD、LVESD小于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后心功能比較

2.3 神經(jīng)內(nèi)分泌激素治療前，兩組AngⅡ、ALD、去甲腎上腺素水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組AngⅡ、ALD、去甲腎上腺素水平低于治療前，觀察組AngⅡ、ALD、去甲腎上腺素水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.4 sCD40L、sICAM-1治療前，兩組sCD40L、sICAM-1水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組sCD40L、sICAM-1水平低于治療前，觀察組治療后sCD40L、sICAM-1水平低于對照組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組治療前后神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平比較

表3 兩組治療前后sCD40L、sICAM-1水平比較

2.5 不良反應(yīng)對照組發(fā)生低血壓2例，血管性水腫1例，高鉀血癥1例；觀察組發(fā)生低血壓2例，血管性水腫2例，高鉀血癥1例，腎功能損傷1例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率[10.00%(6/60)]與對照組[6.67%(4/60)]比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

心肌損傷時，機體會通過啟動保護性代償機制使得腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)過度興奮，從而促進神經(jīng)內(nèi)分泌因子大量分泌，導(dǎo)致心室重塑[4]。因此，治療心力衰竭以拮抗RAAS、SNS的過度激活和抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激素大量分泌為主要目標(biāo)。心力衰竭時，RAAS和SNS被過度激活的同時，腦鈉肽系統(tǒng)也被激活。腦鈉肽具有促進尿鈉排泄、舒張血管、拮抗RAAS和SNS活性的作用，有助于改善心力衰竭患者的心功能；可通過抑制腦啡肽酶對腦鈉肽的降解而升高血漿腦鈉肽水平，以改善RAAS和SNS系統(tǒng)的過度激活、水鈉潴留和心肌重構(gòu)等情況[5]。但張黎黎等[6]研究提示，單純的腦啡肽酶抑制劑對心力衰竭患者幾乎沒有任何作用，需要與RAAS抑制劑聯(lián)合應(yīng)用才能取得較好的臨床效果。

患者發(fā)生心力衰竭時，機體主要通過RAAS系統(tǒng)將AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，AngⅡ可結(jié)合血管緊張素Ⅱ 1型受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1R)，刺激ALD生成。去甲腎上腺素是由交感節(jié)后神經(jīng)元或腎上腺髓質(zhì)合成分泌的兒茶酚胺類遞質(zhì)激素。當(dāng)機體RAAS和SNS系統(tǒng)過度激活時，血清AngⅡ、ALD、去甲腎上腺素處于高表達狀態(tài)。受到RAAS、SNS系統(tǒng)過度激活的影響，心力衰竭患者心肌能量合成及利用發(fā)生障礙，心肌整體收縮力降低，可誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡、心肌纖維化等，使得左心室容積增大，LVEF較低。本研究結(jié)果中，觀察組治療后AngⅡ、ALD、去甲腎上腺素水平低于對照組，觀察組治療后LVEDD、LVESD小于對照組，LVEF與治療總有效率高于對照組。這表明沙庫巴曲纈沙坦治療心力衰竭的效果顯著，對改善心力衰竭患者的心功能和調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌激素平衡有積極意義。沙庫巴曲纈沙坦具有抑制腦啡肽酶活性的作用，以此可減少腦鈉肽被腦啡肽酶降解，使得血漿中的腦鈉肽水平上調(diào)，從而達到擴張血管、降低血壓、利尿排鈉的效果，進一步降低心臟負(fù)荷和心肌耗氧量，改善心肌細(xì)胞低氧狀態(tài)和心功能。該藥還可通過抑制RAAS系統(tǒng)發(fā)揮拮抗AT1R的作用，即在腦啡肽酶和RAAS雙重系統(tǒng)中發(fā)揮作用，能較大程度地對抗機體RAAS和SNS系統(tǒng)的過度激活，從而有效降低血清AngⅡ、ALD、去甲腎上腺素水平，改善心力衰竭患者的心功能[7]。

系統(tǒng)炎癥反應(yīng)是心力衰竭的重要影響因素。sCD40L是Ⅱ型跨膜糖蛋白，通過作用于B細(xì)胞表面的CD40而促進B細(xì)胞分化、增殖，并觸發(fā)炎癥反應(yīng)，在心力衰竭患者體內(nèi)呈高表達[8-9]。sICAM-1可通過介導(dǎo)心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)、壞死等過程加快心力衰竭進展，在心力衰竭患者的心室重塑中發(fā)揮了重要的作用[10]。本研究結(jié)果中，觀察組治療后sCD40L、sICAM-1水平低于對照組。這表明沙庫巴曲纈沙坦可有效減輕心力衰竭患者的炎癥反應(yīng)，以降低心肌細(xì)胞損傷程度，緩解心室重塑過程，進一步改善心功能。

沙庫巴曲纈沙坦可有效降低慢性心力衰竭患者神經(jīng)內(nèi)分泌激素及炎癥因子水平，改善心功能。