付曙光 崔晨華 趙娟 劉嘯風(fēng)

(青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)，山東 青島 266033)

手術(shù)是治療卵巢癌的首選方式，手術(shù)本身具有較好的治療效果，可解除腫瘤占位效應(yīng)，延長(zhǎng)患者生存期，但大部分患者察覺(jué)就診時(shí)病灶多已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移情況，故單一手術(shù)治療療效有限〔1〕。TP化療方案是卵巢癌根治術(shù)后常用的輔助治療方式，化療藥物可有效阻止腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移，保障手術(shù)干預(yù)效果，但化療藥物的使用多會(huì)帶來(lái)多種毒副反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損傷等，增加患者身心負(fù)擔(dān)〔2〕。中醫(yī)將卵巢癌歸屬“癥瘕”范疇，認(rèn)為卵巢癌是因機(jī)體陰陽(yáng)失衡、氣血久滯等病機(jī)導(dǎo)致，治療則需以活血化瘀、益氣為原則〔3〕。補(bǔ)腎養(yǎng)肝膏是由多種中藥材熬制而成的膏藥，具有滋陰潛陽(yáng)、健脾理氣、活血等功效，可調(diào)節(jié)臟腑功能，提高卵巢功能〔4〕。本研究主要觀察補(bǔ)腎養(yǎng)肝膏用于老年卵巢癌根治術(shù)后治療的整體獲益，旨在指導(dǎo)未來(lái)老年卵巢癌根治術(shù)后治療方案的優(yōu)化。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取院2018年7月至2019年10月?lián)衿诮邮苈殉舶└涡g(shù)治療的81例老年卵巢癌患者，經(jīng)青島市海慈醫(yī)療集團(tuán)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，依隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(40例)、觀察組(41例)。對(duì)照組年齡63～76歲，平均(69.52±3.25)歲；病程4～11個(gè)月，平均(7.54±1.26)個(gè)月；其中漿液性囊腺癌17例，子宮內(nèi)膜樣癌8例，黏液性囊腺癌15例。觀察組年齡63～75歲，平均(69.41±3.15)歲；病程5～11個(gè)月，平均(7.64±1.33)個(gè)月；其中漿液性囊腺癌16例，子宮內(nèi)膜樣癌9例，黏液性囊腺癌16例。兩組基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)西醫(yī)符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南(第四版)》〔5〕中卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，伴有腹部積液、腹痛、下腹包塊等表現(xiàn)。(2)中醫(yī)符合《中醫(yī)婦科學(xué)》〔6〕中血瘀氣滯證卵巢癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：下腹疼痛、腰痛、疼痛拒按等；次癥：口干不欲飲、乏力、面色紫暗等；舌、脈：舌呈紫暗，舌苔干薄，脈象澀沉。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)影像學(xué)檢查確診；于本院接受卵巢癌根治術(shù)治療；預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月；精神正常，配合研究；患者及家屬均知情、同意本次研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝、腎等臟器功能不全；凝血功能異常；合并其他惡性腫瘤；合并免疫系統(tǒng)疾?。晃改c功能障礙。

1.4方法 對(duì)照組：于卵巢癌根治術(shù)后1個(gè)月為患者實(shí)施TP化療方案治療，化療第1天，使用紫杉醇(四川寶鑒堂藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20180213，20190211，規(guī)格：30 mg)靜脈滴注，將135 mg/m2紫杉醇與9% 500 ml氯化鈉溶液混合后靜脈滴注，于3 h內(nèi)滴注完成；間隔1 h使用順鉑(云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20180211，20190315，規(guī)格：30 mg)靜脈滴注，將75 mg/m2順鉑與5% 500 ml葡萄糖溶液混合后靜脈滴注，于2 h內(nèi)滴注完成；21 d為1個(gè)化療周期，共治療6個(gè)周期。觀察組：于卵巢癌根治術(shù)后1個(gè)月為患者實(shí)施TP化療方案聯(lián)合補(bǔ)腎養(yǎng)肝膏治療，TP化療方案給藥方法及時(shí)間均與對(duì)照組一致；使用自擬補(bǔ)腎養(yǎng)肝膏(購(gòu)自青島市海慈醫(yī)療集團(tuán))口服治療，藥方由生熟地各300 g、山藥300 g、山萸肉150 g、茯苓300 g、川斷300 g、桑寄生300 g、菟絲子300 g、杜仲300 g、陳皮150 g、炒白術(shù)300 g、佛手150 g、玫瑰花150 g、雞血藤300 g、砂仁90 g當(dāng)歸300 g、炙甘草60 g、白芍300 g、川芎150 g、川懷牛膝各300 g、胎盤粉100 g、知柏各150 g黃連60 g、炒棗仁300 g、谷麥芽各120 g、神曲150 g、鹿角膠150 g、龜板膠150 g、阿膠200 g，熬制后收膏3 000 g，10 g/次，于早晚用溫水沖服，2次/d；與TP化療方案同步治療6個(gè)周期。

1.5療效評(píng)價(jià) 參照《中醫(yī)婦科學(xué)》〔6〕相關(guān)治療標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床實(shí)際治療經(jīng)驗(yàn)，擬定血瘀氣滯證中醫(yī)癥候積分標(biāo)準(zhǔn)，觀察項(xiàng)目包括下腹疼痛、腰痛、疼痛拒按、乏力、面色紫暗、舌脈等，根據(jù)各癥狀無(wú)、輕度、中度、重度分別計(jì)0分、1分、2分、3分，其中舌脈根據(jù)無(wú)、有分別計(jì)0分、1分，按積分比評(píng)價(jià)臨床療效；經(jīng)6個(gè)周期治療，各項(xiàng)臨床體征消失，癥候積分相比治療前降低≥70%為顯效；各項(xiàng)臨床體征緩解，癥候積分相比治療前降低30%～69%為有效；各項(xiàng)臨床體征無(wú)變化或加重，癥候積分相比治療前降低<30%為無(wú)效；總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6觀察指標(biāo) (1)腫瘤標(biāo)志物水平：于治療前、治療6個(gè)周期，取患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下肘部靜脈血5 ml，4 000 r/min離心10 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定糖類抗原(CA)199、人附睪分泌蛋白(HE)4、CA125水平。(2)凝血指標(biāo)：于治療前、治療6個(gè)周期，取患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下肘部靜脈血5 ml，采用凝血酶原時(shí)間實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)；采用熱沉淀比濁法檢測(cè)纖維蛋白原(FIB)水平；采用全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)血小板(PLT)計(jì)數(shù)。(3)毒副反應(yīng)〔7〕：記錄兩組治療6個(gè)周期內(nèi)腹瀉、骨髓抑制、皮疹等毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行Shapiro-Wilk正態(tài)分布檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 觀察組整體治療效果優(yōu)于對(duì)照組，總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較〔n(%)〕

2.2兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較 兩組治療前CA199、HE4、CA125水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療6個(gè)周期均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.001)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平及凝血指標(biāo)比較

2.3兩組治療前后凝血指標(biāo)比較 兩組治療前PT、FIB、PLT水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療6個(gè)周期FIB、PLT水平均低于治療前，PT水平高于治療前，且觀察組FIB、PLT水平水平低于對(duì)照組，PT水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.001)。見(jiàn)表2。

2.4兩組毒副反應(yīng)比較 觀察組腹瀉、骨髓抑制、皮疹毒副反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組毒副反應(yīng)比較〔n(%)〕

3 討 論

卵巢癌根治術(shù)聯(lián)合TP化療方案雖能有效清除腫瘤細(xì)胞，降低腫瘤復(fù)發(fā)率，但化療藥物耐藥性及毒副反應(yīng)一直是阻礙治療方案順利實(shí)施的難題，有研究顯示，常規(guī)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥應(yīng)用可提高化療藥物敏感性，提升整體獲益，改善患者生存質(zhì)量〔8〕。因此，進(jìn)一步明確中藥在卵巢癌中的作用機(jī)制，對(duì)提高卵巢癌根治術(shù)后患者整體獲益意義重大。

中醫(yī)認(rèn)為卵巢癌是臟腑功能失調(diào)、房事不節(jié)、情志不暢等因素所致，加之外邪入侵造成氣血不通、濕熱淤毒、痰凝血瘀等，遷就不愈則形成“癥瘕”，同時(shí)卵巢癌根治術(shù)后淤血滯留沖任，而沖任不通則胞脈停淤，日久則形成“癥疾”，且淤血滯留、新血不生會(huì)導(dǎo)致氣血功能失調(diào)，影響臟腑調(diào)節(jié)功能〔9〕。因此，老年卵巢癌根治術(shù)后治療需以益氣養(yǎng)血、活血化瘀、調(diào)節(jié)臟腑等為原則。補(bǔ)腎養(yǎng)肝膏是一種中成藥制劑，藥物成分包括熟地黃、茯苓、川斷、杜仲、炒棗仁、白芍、川芎、阿膠等，其中熟地黃、阿膠有補(bǔ)血、滋陰之效，茯苓有益脾和胃、寧心安神之效，川斷有補(bǔ)肝腎、行血脈之效，杜仲有補(bǔ)肝腎、止痛之效，炒棗仁有滋養(yǎng)心肝、斂汗之效，白芍有養(yǎng)血斂陰、止痛之效，川芎有活血行氣、祛風(fēng)止痛之效，多種藥材聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮補(bǔ)腎養(yǎng)肝、滋陰潛陽(yáng)、益氣活血功效〔10〕。現(xiàn)代藥理研究指出，熟地黃可調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、保護(hù)肝臟等，茯苓可調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、抗腫瘤、抗炎等，二者均可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，輔助提高整體獲益〔11，12〕。結(jié)合老年卵巢癌術(shù)后患者中醫(yī)病機(jī)及補(bǔ)腎養(yǎng)肝膏的藥理機(jī)制，推測(cè)將補(bǔ)腎養(yǎng)肝膏用于老年卵巢癌患者術(shù)后治療可獲得理想效果。本研究結(jié)果提示補(bǔ)腎養(yǎng)肝膏治療老年卵巢癌根治術(shù)后患者可提高整體治療獲益，證實(shí)推測(cè)。

CA199、HE4、CA125是臨床診斷卵巢癌常用腫瘤標(biāo)志物，其中CA199是檢測(cè)卵巢癌敏感性指標(biāo)，該指標(biāo)可預(yù)測(cè)卵巢惡性腫瘤發(fā)生及轉(zhuǎn)移情況，且可評(píng)估化療藥物的敏感性；HE4對(duì)卵巢癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值，是卵巢癌療效、預(yù)后評(píng)估新型指標(biāo)；CA125是一種大分子CA，該蛋白在胚胎時(shí)期主要由體腔上皮細(xì)胞分泌，且在胎兒娩出后消失，但在卵巢惡性腫瘤發(fā)生后，CA125會(huì)重新出現(xiàn)，因此可作為卵巢癌相關(guān)抗原〔13〕。本研究結(jié)果提示補(bǔ)腎養(yǎng)肝膏治療老年卵巢癌根治術(shù)后患者利于降低腫瘤標(biāo)志物水平。分析原因在于，補(bǔ)腎養(yǎng)肝膏藥方中熟地黃、茯苓等藥材均具有抗腫瘤作用，且可增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性，繼而輔助TP化療發(fā)揮治療作用，更利于下調(diào)腫瘤標(biāo)志物水平〔14〕。

有研究顯示，腫瘤引發(fā)的微炎癥反應(yīng)會(huì)促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子等炎癥介質(zhì)，而炎癥介質(zhì)會(huì)刺激肝臟生成FIB，使血液黏稠度增加，且腫瘤細(xì)胞與凝血物質(zhì)結(jié)合，生成瘤栓，削弱機(jī)體免疫殺傷功能〔15〕。PT是反映凝血因子活動(dòng)情況的常用指標(biāo)，該指標(biāo)低表達(dá)提示血液高凝；FIB、PLT可反映紅細(xì)胞聚集能力，二者表達(dá)增加多提示血液黏稠度增加，且血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較高〔16〕。本研究結(jié)果提示補(bǔ)腎養(yǎng)肝膏治療老年卵巢癌根治術(shù)后患者利于改善患者凝血功能。分析原因在于，補(bǔ)腎養(yǎng)肝膏藥方中多種藥材均具有活血作用，繼而可促進(jìn)血液流通，改善凝血功能〔17〕。在毒副反應(yīng)方面提示補(bǔ)腎養(yǎng)肝膏輔助TP化療治療老年卵巢癌根治術(shù)后患者利于減輕化療毒副反應(yīng)。分析原因在于，補(bǔ)腎養(yǎng)肝膏中多種藥材均具有提高免疫功能作用，繼而可提高機(jī)體對(duì)化療藥物耐受性，減少毒副反應(yīng)發(fā)生〔18〕。

綜上，老年卵巢癌根治術(shù)后患者常規(guī)TP化療方案治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用補(bǔ)腎養(yǎng)肝膏可提高整體獲益，利于降低腫瘤標(biāo)志物水平，患者治療后凝血功能改善，毒副反應(yīng)減少，安全性好。