孫 寶，白延寧，張媛媛，喬 逸，楊志福（1.西安醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 71008；.延安大學(xué)附屬醫(yī)院臨床藥學(xué)科，陜西 延安 716000；.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，陜西 咸陽(yáng) 7100；.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院藥劑科，陜西 西安 7100）

萬(wàn)古霉素是一種糖肽類(lèi)抗菌藥物，是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的首選藥物[1]，隨著其廣泛應(yīng)用，不良反應(yīng)報(bào)道也日益增多[2]。筆者探討萬(wàn)古霉素所致不良反應(yīng)的發(fā)生特點(diǎn)和一般規(guī)律，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

以“萬(wàn)古霉素”、“穩(wěn)可信”、“不良反應(yīng)”為關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于萬(wàn)古霉素不良反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道，檢索時(shí)間為1986年1月 -2019年12月。對(duì)原始文獻(xiàn)進(jìn)行提取和分析。收集萬(wàn)古霉素致不良反應(yīng)的相關(guān)文獻(xiàn)218篇，主要包括個(gè)案報(bào)道、文獻(xiàn)綜述等，剔除同一文獻(xiàn)的重復(fù)報(bào)道以及過(guò)于簡(jiǎn)單的文獻(xiàn)報(bào)道。共納入161篇文獻(xiàn)，提取病例共計(jì)190例。

1.2 統(tǒng)計(jì)方法

將收集的病例按照患者年齡、性別、原患疾病、用法用量、給藥途徑、ADR出現(xiàn)的時(shí)間、累及系統(tǒng)/器官、具體的臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸情況等信息進(jìn)行提取，利用Excel表格進(jìn)行歸納和分析。對(duì)性別、年齡、過(guò)敏史、合并用藥、用法用量等用χ2進(jìn)行比較，并以全身性損害為自變量，以上述因素為因變量，進(jìn)行二分類(lèi)Logistic回歸分析，探討全身性損害的主要危險(xiǎn)因素，以雙側(cè)α= 0.05為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。全身性損害主要包括發(fā)熱、過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應(yīng)等[3]。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡的分布

190例萬(wàn)古霉素所致ADR中，男性104例（54.74%），女性86例（45.26%），男女比例為1.21∶1。年齡最小者為出生4 h的嬰兒，最大的為91歲老年患者，其中45 ～ 65歲患者ADR發(fā)生率最高，共計(jì)66例（34.74%）。詳見(jiàn)表1。

表1 萬(wàn)古霉素引起ADR的患者年齡分布Tab 1 Age distribution of the patients with ADR induced by vancomycin

2.2 原患疾病情況

190例萬(wàn)古霉素引起的ADR中，原患疾病以感染性疾病為主，其中呼吸系統(tǒng)疾病共計(jì)65例次（33.34%），神經(jīng)系統(tǒng)疾病共計(jì)30例次（15.39%）。詳見(jiàn)表2。

表2 萬(wàn)古霉素引起ADR原患疾病分布情況Tab 2 The primary disease distribution of the patients with ADR induced by vancomycin

2.3 過(guò)敏史

190例萬(wàn)古霉素所致ADR中，23例具有過(guò)敏史（12.11%）。過(guò)敏藥物主要包括青霉素類(lèi)17例次，頭孢類(lèi)6例次，磺胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、利奈唑胺、紅霉素、血必凈和萬(wàn)古霉素各1例次。

2.4 聯(lián)合用藥

190例萬(wàn)古霉素所致ADR中，文獻(xiàn)中明確聯(lián)合用藥的共計(jì)82例（43.16%），共計(jì)111例次，碳青霉烯類(lèi)占比最多，共計(jì)31例次（27.92%）。詳見(jiàn)表3。

表3 萬(wàn)古霉素引起ADR聯(lián)合用藥情況Tab 3 Combination therapy distribution of the patients with ADRs induced by vancomycin

2.5 用法用量

190例萬(wàn)古霉素所致ADR中，萬(wàn)古霉素159例，去甲萬(wàn)古霉素31例。日劑量范圍在0.024 ～ 4 g，其中88例（46.31%）日劑量2 ～ 3 g；57例（30.00%）日劑量1 ～ 2 g；41例（21.58%）日劑量小于1 g。2例（1.05%）日劑量3 g，1例（0.53%）日劑量4 g，單次劑量均未超過(guò)2 g，1例不詳。

文獻(xiàn)中明確寫(xiě)明溶媒的共54例，按藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定，每0.5 g萬(wàn)古霉素加入10 mL注射用水溶解，再以至少100 mL 0.9%氯化鈉注射液（NS）或5%葡萄糖注射液（GS）稀釋?zhuān)o脈滴注1 h以上。有11例濃度過(guò)大，其中9例為1 g萬(wàn)古霉素溶于NS或5%GS 100 mL中，2例分別是0.3 g和0.5 g藥品溶于30 mL NS中。

2.6 ADR發(fā)生時(shí)間

190例萬(wàn)古霉素所致ADR中，發(fā)生于30 min以內(nèi)的共29例（15.26%）；30 min ～ 1 d的共17例（8.95%）；2 ～ 10 d的共101例（53.16%）；大于10 d的共43例（22.63%）。ADR最快發(fā)生于用藥后2 min，最晚為用藥后第36天。

2.7 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

萬(wàn)古霉素所致ADR累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，主要涉及皮膚及其附件、全身系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)。其中導(dǎo)致皮膚及其附件的ADR最多，共182例次（40.53%），主要臨床表現(xiàn)為瘙癢、皮疹等。詳見(jiàn)表4。

表4 ADR累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)Tab 4 Systems/organs involved in ADR and main clinical manifestations

2.8 轉(zhuǎn)歸

萬(wàn)古霉素所致190例ADR中，179例（94.21%）患者停藥經(jīng)對(duì)癥治療后ADR癥狀消失或好轉(zhuǎn)；11例（5.79%）患者最終死亡。

2.9 全身性損害危險(xiǎn)因素分析

190例萬(wàn)古霉素所致的ADR中，其中發(fā)熱、過(guò)敏性休克、過(guò)敏樣反應(yīng)等全身性損害共98例，利用SPSS 25.0軟件對(duì)全身不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。賦值情況見(jiàn)表5。單因素分析結(jié)果見(jiàn)表6。二分類(lèi)Logistic回歸分析結(jié)果見(jiàn)表7。

表5 全身性損害危險(xiǎn)因素與賦值說(shuō)明Tab 5 Risk factors of systemic damage and its evaluation

表6 全身性損害單因素分析Tab 6 Single factor analysis of influencing factors of systemic injury

表7 全身性損害影響因素的二分類(lèi)Logistic回歸分析Tab 7 Binary Logistic regression analysis of influencing factors of systemic damage

單因素χ2檢驗(yàn)分析結(jié)果顯示，年齡過(guò)低、每天用量小于2 g是引起全身性損害的主要危險(xiǎn)因素。而在Logistic回歸中，年齡和日劑量都不是全身性損害的危險(xiǎn)因素。可能是其他的混雜因素影響了χ2檢驗(yàn)的結(jié)果。

3 討論

3.1 性別與年齡

190例萬(wàn)古霉素所致ADR中，男性多于女性；以45 ～ 65歲發(fā)病最多。一方面可能與臨床上男性使用萬(wàn)古霉素多于女性，以及該年齡段患者使用萬(wàn)古霉素居多有關(guān)[4]；另一方面可能與醫(yī)師在遇到特殊人群（如兒童、老年人）時(shí)，會(huì)按照藥品說(shuō)明書(shū)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，準(zhǔn)確計(jì)算劑量，以及在特殊人群中血藥濃度監(jiān)測(cè)的開(kāi)展有關(guān)[2]。

3.2 ADR發(fā)生與轉(zhuǎn)歸

萬(wàn)古霉素所致ADR中，發(fā)生在給藥后30 min內(nèi)的構(gòu)成比為15.26%，以紅人綜合征和過(guò)敏反應(yīng)為主。發(fā)生在10 d以內(nèi)的構(gòu)成比為77.37%，主要為腎功能損害、血細(xì)胞減少和藥物熱。所以在使用萬(wàn)古霉素的全過(guò)程中，都應(yīng)該對(duì)患者進(jìn)行密切的監(jiān)測(cè)。尤其是血藥濃度以及聯(lián)合用藥的監(jiān)測(cè)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題時(shí)及時(shí)停藥或采取相應(yīng)的治療措施。

萬(wàn)古霉素所致ADR中，臨床上可累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，以皮膚及其附件累及最多。全身性損害以過(guò)敏性休克為主。在臨床上應(yīng)該留心觀察、快速識(shí)別，如出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，立即停藥，給予抗組胺、糖皮質(zhì)激素等藥物對(duì)癥處理。腎損害同樣是萬(wàn)古霉素引起的主要不良反應(yīng)之一，主要表現(xiàn)為急性腎功能不全，在使用該藥時(shí)應(yīng)該監(jiān)測(cè)肌酐、尿素氮等腎功指標(biāo)，同時(shí)避免合用腎損害藥物。

萬(wàn)古霉素所致ADR中，大部分ADR在停藥或?qū)ΠY處理后癥狀減輕或者消失。11例死亡病例中，男性7例，女性4例；平均年齡（59.1±26.1）歲，使用萬(wàn)古霉素最長(zhǎng)為36 d，最短為30 min；急性腎衰竭4例，Stevens-Johnson綜合征2例，表皮松解型藥疹，過(guò)敏性剝脫性皮炎，皮疹，中性粒細(xì)胞減少和過(guò)敏反應(yīng)各1例；平均死亡時(shí)間為（14.9±15.9）d，最快為過(guò)敏反應(yīng)后20 min死亡，最慢為發(fā)生皮疹對(duì)癥處理后8 d好轉(zhuǎn)，最終因多臟器衰竭死亡。

萬(wàn)古霉素的治療窗窄，臨床上不同患者的年齡、性別、疾病狀態(tài)、遺傳因素以及病理生理的不同，可能影響藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程，從而影響藥物在體內(nèi)發(fā)揮作用[5]。因此建議醫(yī)藥護(hù)應(yīng)密切配合，有條件時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，進(jìn)行個(gè)體化用藥，且在治療過(guò)程中，定期評(píng)估療效和可能發(fā)生的不良反應(yīng)，根據(jù)評(píng)估結(jié)果調(diào)整用藥方案，以達(dá)到藥物最佳的治療效果[6]。

3.3 萬(wàn)古霉素致全身性損害的危險(xiǎn)因素

本文分析了190例萬(wàn)古霉素引起全身性損害的危險(xiǎn)因素，主要包括性別、年齡、過(guò)敏史、合并用藥、用法用量、濃度和輸注時(shí)間，從χ2檢驗(yàn)和二分類(lèi)Logistic回歸的結(jié)果得知，萬(wàn)古霉素引起的全身?yè)p害可能與以上因素?zé)o關(guān)。

綜上，萬(wàn)古霉素引起的ADR可發(fā)生在用藥的全過(guò)程，以全身性損害為主，累及多個(gè)系統(tǒng)/器官，建議臨床藥師在實(shí)際工作中可從以下幾方面著力：1）用藥前收集患者的基本資料，明確患者的過(guò)敏史，根據(jù)患者的情況，結(jié)合PK/PD原理，制定個(gè)體化的用藥方案；2）對(duì)于高危人群加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)；3）對(duì)患者進(jìn)行用藥教育，使其了解藥物的基本特性，幫助患者及早識(shí)別ADR；4）同時(shí)告知護(hù)士，按照說(shuō)明書(shū)規(guī)定溶媒、濃度及輸注時(shí)間給藥，并在輸液過(guò)程中密切觀察患者情況[7-8]；5）藥師定期對(duì)藥物的療效和可能發(fā)生的ADR進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，及時(shí)調(diào)整用量，從而降低藥品ADR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；6）治療結(jié)束后，整理治療相關(guān)數(shù)據(jù)，總結(jié)治療經(jīng)驗(yàn)，為臨床合理用藥提供參考。