米 潔，成 華，郭煥利，李 媛，李 洋，劉家華（西安市兒童醫(yī)院，陜西 西安 710003）

川崎?。↘awasaki disease，KD）又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，發(fā)病率呈逐年增高趨勢(shì)，已成為小兒的常見疾病。靜脈注射丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）聯(lián)合阿司匹林（acetylsalicylic acid，ASA）作為臨床上的常規(guī)治療藥物，已取得了較好的臨床效果[1]。但國(guó)內(nèi)IVIG有多種不同的給藥方式和給藥時(shí)機(jī)，ASA的劑量也存在爭(zhēng)議，對(duì)IVIG無反應(yīng)型KD給藥方案多樣。為此，筆者對(duì)我院收治的KD病例進(jìn)行回顧性分析，了解KD用藥情況，并探討IVIG給藥時(shí)機(jī)、給藥方式及急性期ASA給藥劑量對(duì)疾病預(yù)后的影響，旨為IVIG無反應(yīng)型KD給藥方案的選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與方法

采用回顧性研究的方法，提取我院2019年10月1日 - 12月31日診斷為KD的住院患者病歷信息，共計(jì)178例，對(duì)患者姓名、性別、年齡、就診科室、臨床用藥情況（IVIG用藥時(shí)機(jī)、給藥方式、急性期ASA劑量、IVIG無反應(yīng)患者給藥方案）等進(jìn)行匯總并分析。

1.2 觀察指標(biāo)

觀察不同IVIG給藥時(shí)機(jī)下出現(xiàn)IVIG無反應(yīng)患者例數(shù)及第2次用藥后的結(jié)局。觀察不同IVIG給藥方式、不同ASA劑量治療后24 h、48 h退熱的例數(shù)，以體溫降至37.0 ℃以下并維持正常水平48 h以上為標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共計(jì)納入KD患者178例，男女比例為1.74∶1，發(fā)病年齡為2個(gè)月13天 ～ 14歲，高峰年齡為 3 ～ 5 歲（見表1）；就診科室主要分布在心血管內(nèi)科和免疫科（見表2）。

表1 川崎病患者性別及年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients with Kawasaki disease

表2 川崎病患者就診科室分布Tab 2 Department distribution of patients with Kawasaki disease

2.2 KD患者臨床用藥情況

2.2.1 IVIG給藥時(shí)機(jī) IVIG給藥時(shí)機(jī)按使用時(shí)間分為早期組（病程1 ～ 4 d）、常規(guī)組（病程5 ～ 9 d）及晚期組（病程≥ 10 d）3組[2]?；颊卟〕贪凑瞻l(fā)熱時(shí)間計(jì)算，發(fā)熱第l天定義為病程第l天。不同給藥時(shí)機(jī)下IVIG無反應(yīng)患者例數(shù)見表3，三組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2＝1.200，P＞ 0.05）。

表3 不同給藥時(shí)機(jī)下患者IVIG無反應(yīng)發(fā)生情況Tab 3 IVIG non-response in patients at different time of administration

2.2.2 IVIG給藥方式 我院IVIG給藥方式主要有如下兩種：1）1 g·kg-1·d-1，2 d（一組）；2）2 g·kg-1·d-1，1 d（二組）。其中，11.8%為第一種給藥方式且主要在免疫科，88.2%為第二種給藥方式，這可能與科室用藥習(xí)慣有關(guān)。兩種給藥方式下，患者體溫恢復(fù)正常情況見表4，兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2＝2.033，P＞ 0.05）。

表4 兩組患者體溫恢復(fù)正常情況比較Tab 4 Comparison of temperature recovery in patients between two groups

2.2.3 ASA給藥劑量 我院ASA給藥劑量主要有三種：高劑量：50 ～ 80 mg·kg-1·d-1；中劑量：30 ～ 50 mg·kg-1·d-1；低劑量：＜ 30 mg·kg-1·d-1。三種給藥方式下，患者體溫恢復(fù)正常情況見表5，三組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2＝3.412，P＞ 0.05）。

表5 三組患者體溫恢復(fù)正常情況比較Tab 5 Comparison of temperature recovery of patients in three groups

2.2.4 IVIG無反應(yīng)患者給藥情況 IVIG無反應(yīng)患者指初次使用IVIG后仍持續(xù)發(fā)熱≥36 h，或再度發(fā)熱（T≥38.5 ℃）[3]，其中10 - 12月我院有41例（23.03%）。對(duì)于IVIG無反應(yīng)患者大部分醫(yī)生再次予一劑IVIG治療，也有醫(yī)生給予激素沖擊治療；采用兩種給藥方式后患者體溫恢復(fù)正常情況見表6，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2＝6.153，P＜ 0.05）。

表6 兩組患者體溫恢復(fù)正常情況比較Tab 6 Comparison of temperature recovery of patients between two groups

3 討論

3.1 IVIG給藥時(shí)機(jī)探討

早年國(guó)內(nèi)研究[2]認(rèn)為，KD病程1 ～ 4 d應(yīng)用IVIG增加了患者IVIG無反應(yīng)的發(fā)生率，第5 ～ 9天是最好的IVIG使用時(shí)機(jī)。2004年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)曾指出熱程5 d內(nèi)應(yīng)用IVIG并不能夠降低冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率，且有發(fā)生IVIG無反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。但2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)更新指出診斷為KD的患者，應(yīng)盡早使用IVIG，不再?gòu)?qiáng)調(diào)發(fā)熱5 d后用藥。2018年歐洲共識(shí)[4]也強(qiáng)烈建議，一旦患者被診斷出KD，應(yīng)立即給予IVIG。當(dāng)前，KD診斷標(biāo)準(zhǔn)也不斷更新，最新指南[3,5]不再規(guī)定診斷KD發(fā)熱時(shí)間必須＞ 5 d，對(duì)于癥狀典型者，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生可以在熱程3 d作出診斷。從我院用藥情況來看，病程5 d內(nèi)給予IVIG治療并未增加IVIG無反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，早期組IVIG無反應(yīng)發(fā)生率為17.78%，與常規(guī)組和晚期組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞ 0.05）。因此，出于醫(yī)學(xué)倫理和臨床實(shí)踐考慮，建議醫(yī)師早診斷早治療，不用等發(fā)熱至5 d后再用藥。

3.2 IVIG的給藥方式探討

KD急性期應(yīng)用IVIG可減輕冠狀動(dòng)脈異常已被廣泛證實(shí)。研究[6-7]表明，IVIG劑量與療效呈正相關(guān)，單次輸注IVIG劑量越大療效越好。目前國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用IVIG的給藥方式[8]包括三種：2 g·kg-1·d-1，單次；1 g·kg-1·d-1，1 ～ 2 d；200 ～ 400 mg·kg-1·d-1，3 ～ 5 d。最新指南共識(shí)[3,4,9]明確推薦IVIG的用法為2 g·kg-1·d-1，一次性輸注。從我院兩組給藥方案患者退熱情況來看，2 g·kg-1·d-1×1 d組61.1%的患者在24 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常，83.4%的患者在48 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常；1 g·kg-1·d-1×2 d組71.4%的患者體溫在24 h內(nèi)恢復(fù)正常，95.2%的患者體溫在48 h內(nèi)恢復(fù)正常，兩組患者體溫恢復(fù)情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。Meta分析結(jié)果[10]表明兩種給藥方式患者冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率及臨床癥狀、體征、炎性指標(biāo)恢復(fù)方面療效相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。從我院收集到的不良反應(yīng)來看，單次大劑量注射IVIG（2 g·kg-1·d-1，1 d）個(gè)別患者出現(xiàn)一過性頭痛、心慌、惡心等不良反應(yīng)?？紤]一次性給予大劑量IVIG可能存在潛在的血液黏度增高、栓塞等風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于年齡小的患者建議采取1 g·kg-1·d-1，2 d的給藥方式，同時(shí)在輸注過程中密切關(guān)注患者的生命體征，必要時(shí)減慢輸注速度或暫停輸注。

3.3 急性期ASA給藥劑量探討

在疾病早期使用ASA的劑量目前仍存在爭(zhēng)議[11]，國(guó)外指南[3,4,9]推薦KD急性期ASA劑量為30 ～50 mg·kg-1·d-1或80 ～ 120 mg·kg-1·d-1。在美國(guó)，高劑量（80 ～ 120 mg·kg-1·d-1）ASA應(yīng)用最為廣泛；在日本，考慮到藥物的肝臟毒性，更推薦中等劑量（30 ～50 mg·kg-1·d-1）ASA[3]。我國(guó)無KD治療相關(guān)指南，ASA劑量多參照日本標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)[12]顯示KD初始治療時(shí)，小劑量ASA（3 ～ 5 mg·kg-1·d-1）與大劑量ASA（≥30 mg·kg-1·d-1）同樣有效。更有研究[13]指出，ASA在治療KD急性期的作用沒有顯示出明確的益處。從我院三組不同給藥方案患者退熱情況來看，50 ～ 80 mg·kg-1·d-1組44.4%的患者在24 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常，88.8%的患者在48 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常；30 ～ 50 mg·kg-1·d-1組64.9%的患者在24 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常，84.7%的患者在48 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常，＜ 30 mg·kg-1·d-1組57.9%的患者在24 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常，84.2%的患者在48 h內(nèi)體溫恢復(fù)正常，三組患者體溫恢復(fù)情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。從我院收集到的不良反應(yīng)來看，中高劑量ASA（≥ 30 mg·kg-1·d-1）組患者出現(xiàn)肝功能異常、胃腸道不適發(fā)生率更高，基于文獻(xiàn)報(bào)道[14]和臨床實(shí)踐，對(duì)于有胃腸道不適、哮喘、肝功能異常、病毒感染的患者，推薦給予低劑量ASA，避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.4 IVIG無反應(yīng)型KD用藥選擇

本研究結(jié)果表明，我院IVIG無反應(yīng)患者有41例（23.03%）。2017年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)推薦IVIG無反應(yīng)型KD，可再次給予IVIG治療，亦可大劑量給予甲潑尼龍沖擊治療[3]。糖皮質(zhì)激素在KD治療中一直存在爭(zhēng)議，以往研究認(rèn)為激素有增加冠狀動(dòng)脈病變的風(fēng)險(xiǎn)，影響冠脈修復(fù)，而近年來的研究證實(shí)激素能夠縮短熱程、降低冠狀動(dòng)脈病變風(fēng)險(xiǎn)[15]。從我院兩種給藥方案患者體溫恢復(fù)情況來看，激素組退熱效果更好。激素沖擊組患者治療24 h退熱比例高于IVIG治療組。治療48 h后激素沖擊組患者體溫全部降至正常，而IVIG組有7例仍發(fā)熱，其中3例為IVIG無反應(yīng)型KD，治療無效需進(jìn)一步治療。文獻(xiàn)[16-17]探討IVIG無反應(yīng)型KD的最佳藥物治療方法，顯示IVIG或激素治療患者冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率無差別，但激素在降低患者體溫方面更快更有效。同時(shí)考慮激素價(jià)格方面的優(yōu)勢(shì)和IVIG的不良反應(yīng)，建議我院醫(yī)師對(duì)IVIG無反應(yīng)型KD患者可優(yōu)先選擇激素沖擊治療。

綜上，KD應(yīng)盡早診斷盡早給予IVIG，不必等發(fā)熱5 d后才用藥。指南均推薦IVIG的給藥方案為2 g·kg-1·d-1× 1 d，但若考慮單次大劑量輸注IVIG的不良反應(yīng)可1 g·kg-1·d-1×2 d給藥?？紤]兒童人群對(duì)ASA胃腸道反應(yīng)的耐受性較差，推薦ASA中等劑量30 ～50 mg·kg-1·d-1，對(duì)于有胃腸道不適、哮喘、肝功能異常、病毒感染的患者，給予低劑量ASA（＜ 30 mg·kg-1·d-1）。IVIG無反應(yīng)患者，考慮到藥物經(jīng)濟(jì)性、退熱效果及不良反應(yīng)等綜合因素，推薦優(yōu)先選擇激素沖擊治療。