文豪 蘭瑛瑛 王祖森 姜英俊

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 青島 266003 1 肝膽胰外科； 2 腫瘤內(nèi)科； 3 平度院區(qū)普外二科； 4 平度院區(qū)普外一科)

原發(fā)性十二指腸癌(PDC)是一種發(fā)病率很低的胃腸道腫瘤，發(fā)病率僅占所有胃腸道腫瘤的0.5%，患者通常預(yù)后不良[1-4]。PDC病理分型以腺癌最多見，幾乎占十二指腸癌的2/3[5-6]。關(guān)于PDC的臨床報道有限，其臨床癥狀缺乏特異性，存在早期診斷困難、易誤診、預(yù)后差的問題，導(dǎo)致患者5年生存率低于50%[7-9]。當(dāng)前最有效的治療方式仍然是外科手術(shù)，主要是根治性胰十二指腸切除術(shù)或十二指腸節(jié)段切除術(shù)，術(shù)后可根據(jù)患者腫瘤生長情況和病理結(jié)果選擇是否輔助放化療。血清糖類抗原CA19-9是存在于血液循環(huán)中的胃腸道腫瘤相關(guān)抗原，其對于胰腺癌患者的病情評估和監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)有很大的幫助，但是其與PDC關(guān)系的研究報道很少。本研究旨在探討術(shù)前血清CA19-9水平與PDC根治性切除術(shù)后患者的臨床病理特征、預(yù)后和腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)系，以期通過術(shù)前血清CA19-9水平提前預(yù)測可能出現(xiàn)預(yù)后不良的患者，及時采取其他綜合治療措施，以提高患者的臨床預(yù)后。

1 材料與方法

本研究回顧性分析2012年1月—2020年9月于我院經(jīng)病理學(xué)檢查確診為PDC并行十二指腸癌根治性切除術(shù)的209例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①臨床資料或隨訪資料完整者；②術(shù)前行血清糖類抗原CA19-9檢測者。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他類型腫瘤者；②其他壺腹周圍癌者。參考2010年第8版的美國癌癥聯(lián)合委員會分期標(biāo)準(zhǔn)(AJCC，第8版)對PDC患者進(jìn)行TNM期。當(dāng)血清CA19-9水平≥37 kU/L時為表達(dá)升高，反之為正常[10]。患者隨訪截至2020年9月30日，隨訪方式為電話、門診。患者術(shù)后2年內(nèi)每3個月、2～5年每6個月、5年后每1年進(jìn)行復(fù)查。經(jīng)影像檢查或活檢證實(shí)有十二指腸或十二指腸外的新病變即為患者腫瘤復(fù)發(fā)。無病生存期(DFS)定義為從手術(shù)之日到腫瘤復(fù)發(fā)或因任何原因患者死亡的時間?？偵嫫?OS)定義為從手術(shù)日到隨訪結(jié)束或患者死亡的時間。

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。使用Kaplan-Meier繪制患者的生存曲線；采用Pearson卡方檢驗(yàn)、連續(xù)性校正卡方檢驗(yàn)以及Fisher精確檢驗(yàn)分析PDC患者術(shù)前血清CA19-9水平與臨床病理特征的關(guān)系；應(yīng)用Cox風(fēng)險回歸模型分析患者DFS和OS的影響因素。

2 結(jié) 果

2.1 PDC患者臨床及病理特征基線資料

納入研究的209例患者中，男125例，女84例；年齡≥65歲者78例；TNM分期:Ⅰ期53例，Ⅱ期99例，Ⅲ期54例，Ⅳ期3例；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者2例；腫瘤數(shù)量單發(fā)者202例；伴有脈管癌栓者32例；神經(jīng)侵犯者60例；病理分化程度:高分化28例，中分化116例，低分化65例；病理類型:腺癌205例，腺鱗癌4例；病變類型:隆起型136例，浸潤型6例，潰瘍型67例；腫瘤生長位置:球部4例，降部199例，水平部4例，降部與水平部交界處2例；腫瘤大小:腫瘤最大徑≥2.5 cm者122例；ki-67陽性者81例；術(shù)前CA19-9水平升高者143例，正常者66例。隨訪時間為1～84個月，中位隨訪時間為42個月。所有PDC患者的1、3、5年的生存率分別為85.17%、58.85%、48.80%，中位生存時間為24(12～39)個月。

2.2 術(shù)前血清CA19-9水平與PDC患者預(yù)后的相關(guān)性

Kaplan-Meier生存曲線示，術(shù)前血清CA19-9水平升高患者較CA19-9水平正常患者的無病生存率以及總生存率顯著降低(χ2=16.845、12.153，P<0.05)。見圖1。

A：術(shù)前血清CA19-9水平與患者無病生存率的關(guān)系，B：術(shù)前血清CA19-9水平與患者總生存率的關(guān)系圖1 術(shù)前血清CA19-9水平與PDC患者生存率的關(guān)系

2.3 血清CA19-9水平與PDC患者臨床病理特征的關(guān)系

術(shù)前血清CA19-9水平升高患者的性別、腫瘤T分期、脈管癌栓與術(shù)前血清CA19-9水平正?；颊弑容^，差異具有顯著性(χ2=3.861～12.134，P<0.05)。見表1。

表1 術(shù)前血清CA19-9水平與PDC患者臨床病理特征的關(guān)系

2.4 影響PDC患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的獨(dú)立危險因素分析

單因素分析顯示，腫瘤T分期、腫瘤N分期、腫瘤TNM分期、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、病理分化程度、病理類型、術(shù)前血清CA19-9水平與患者的DFS顯著相關(guān)(P<0.05)；患者性別、腫瘤T分期、腫瘤N分期、腫瘤TNM分期、神經(jīng)侵犯、病理分化程度、病理類型、術(shù)前血清CA19-9水平與患者的OS顯著相關(guān)(P<0.05)。將單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素分析，結(jié)果顯示，術(shù)前血清CA19-9水平、腫瘤N分期、神經(jīng)侵犯、病理分化程度與患者的DFS和OS均顯著相關(guān)(P<0.05)。見表2～3。

表2 PDC患者DFS影響因素的單因素和多因素分析

3 討 論

PDC屬于臨床上較少見的消化道腫瘤，多發(fā)生于50歲以上的人群。由于其首發(fā)癥狀以腹部包塊、上腹部不適、黃疸或者上消化道出血等臨床表現(xiàn)為主，并無特異性臨床癥狀及體征，因此，PDC的早期診斷與其他消化系統(tǒng)疾病不易鑒別，容易導(dǎo)致誤診[11-13]，從而對患者術(shù)后的生存產(chǎn)生一定的影響。以往的研究將PDC納入壺腹周圍癌的范疇，不同的是，PDC相對于壺腹周圍癌手術(shù)切除率更高，患者的生存期更長[14]。有多項(xiàng)研究表明，PDC根治性切除術(shù)后患者的1、3和5年生存率分別為85%、60%和47%[15-17]。本研究中209例行手術(shù)切除的PDC患者的1、3、5年生存率分別為85.17%、58.85%、48.80%。盡管術(shù)后生存期相對于壺腹周圍癌較好，但是PDC整體預(yù)后仍然不容樂觀。當(dāng)前臨床上診斷PDC的主要方法為十二指腸低張造影、纖維胃十二指腸鏡及其他影像學(xué)檢查，但由于十二指腸水平部和升部位置的特殊性，纖維十二指腸鏡檢查確診難度較大，從而致使十二指腸水平部和升部的腫瘤漏診率較高。

PDC的臨床治療研究報道較少，胰十二指腸切除術(shù)是目前認(rèn)為療效較好的治療方式[16]。相對于十二指腸節(jié)段性切除術(shù)，采用胰十二指腸切除術(shù)可以完整切除腫瘤，并具有患者并發(fā)癥少、淋巴結(jié)清掃干凈、術(shù)后生存率較高的優(yōu)點(diǎn)[18]。然而對于是否實(shí)施輔助性放化療尚有爭議，SWARTZ等[19]研究表明，與單純性手術(shù)治療相比，結(jié)合輔助性放化療的患者能夠更好地控制局部病癥，但是5年生存率無改善；相反，杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心將PDC單純手術(shù)切除和接受手術(shù)切除輔助放化療的患者進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助放化療的患者OS、DFS、局部控制情況等均有顯著的改善[20]。

表3 PDC患者OS影響因素的單因素和多因素分析

CA19-9是一種胃腸道相關(guān)的聚糖抗原，主要存在于人體消化道腫瘤組織(胃、結(jié)腸、膽囊及胰腺等)中,是胰腺癌最重要的生物標(biāo)志物，對其診斷的靈敏度和特異度高達(dá)80%[21]，對于判斷胰腺癌患者新輔助治療的療效有很重要的參考價值[22]。最近研究表明，手術(shù)前后血清CA19-9水平的變化與胃癌患者的臨床病理特征密切相關(guān),CA19-9是胃癌患者獨(dú)立的預(yù)后因素，可能是預(yù)測胃癌患者預(yù)后的有效指標(biāo)[23]。同樣術(shù)前血清CA19-9水平也是診斷早期結(jié)直腸癌的腫瘤標(biāo)志物。結(jié)直腸癌術(shù)前血清CA19-9水平升高提示術(shù)后腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險升高[24]。然而，術(shù)前血清CA19-9水平與PDC患者關(guān)系的研究尚未見報道。除此之外，關(guān)于影響PDC預(yù)后因素的研究也較少，目前認(rèn)為是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式、是否輔助放化療等對患者的預(yù)后均有不同程度的影響[19]。本研究通過對PDC根治性切除術(shù)后患者術(shù)前血清CA19-9水平進(jìn)行大樣本回顧性分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清CA19-9水平升高者的比例高于水平正常者，可能是由于十二指腸黏膜上皮細(xì)胞在癌變的過程中，部分腫瘤細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的細(xì)胞骨架或者細(xì)胞器的裂解釋放CA19-9所致。此外，術(shù)前血清CA19-9水平與患者性別、腫瘤T分期、脈管癌栓具有顯著相關(guān)性，提示術(shù)前血清CA19-9水平升高的患者更容易出現(xiàn)脈管轉(zhuǎn)移，同時腫瘤更易發(fā)生浸潤，表明CA19-9可以在一定程度上反映PDC患者腫瘤的生物學(xué)特性，為腫瘤的早期診斷、精準(zhǔn)治療提供重要參考。

同時，本研究將患者的臨床病理特征資料納入Cox風(fēng)險回歸模型，通過單因素及多因素分析顯示，術(shù)前血清CA19-9水平、神經(jīng)侵犯、病理分化程度以及腫瘤N分期是影響PDC患者預(yù)后和腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。此前已經(jīng)有研究表明，腫瘤N分期和PDC患者預(yù)后相關(guān)[15]。術(shù)前CA19-9水平升高的PDC患者較CA19-9正常者預(yù)后更差，腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險更高。因此，通過術(shù)前血清CA19-9水平可以大致評估PDC患者術(shù)后預(yù)后及預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險，并結(jié)合臨床病理檢查等結(jié)果，綜合決定是否配合其他輔助治療，從而一定程度上改善PDC患者術(shù)后的預(yù)后。當(dāng)然，本研究的臨床樣本量有限且為單中心研究，關(guān)于術(shù)前血清CA19-9水平對PDC患者影響的具體機(jī)制，還需進(jìn)一步研究探討。因此總體來說，術(shù)前血清CA19-9水平正常患者相比較于術(shù)前血清CA19-9水平升高患者具有更好的臨床預(yù)后，術(shù)前血清CA19-9水平可以作為獨(dú)立危險因素評估PDC患者的預(yù)后與腫瘤復(fù)發(fā)情況。