王姝 于亞男 丁雪麗 田字彬 孫占一 姜進(jìn)舉

(1 青島大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 青島 266003； 2 青島明月海藻集團(tuán)有限公司，海藻活性物質(zhì)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)

幽門螺桿菌(HP)是1984年由澳大利亞科學(xué)家MARSHALL等[1]首次從胃黏膜中成功分離并培養(yǎng)出的一種革蘭陰性桿菌，直至1994年WHO 將其定義為Ⅰ類致癌因子[2]。最新的《HP京都共識(2015)》[3]以及《馬斯特里赫特Ⅴ/佛羅倫薩共識(2016)》[4]均認(rèn)為HP感染是一種感染性疾病，并與胃癌的發(fā)生密切相關(guān)。HP通常在人類兒童時(shí)期就侵入并定植在胃黏膜中，可持續(xù)存在數(shù)十年甚至一生[5]。成人感染者中的一部分易感人群可隨HP定植時(shí)間的延長，而進(jìn)展成為慢性胃炎、萎縮性胃炎或者消化性潰瘍，甚至發(fā)展成為胃癌和胃MALT淋巴瘤[6]。此外，HP感染可能與特發(fā)性血小板減少性紫癜、不明原因缺鐵性貧血、維生素D和B12缺乏癥等其他系統(tǒng)疾病也具有相關(guān)性[7]。目前，國際共識指出在沒有抗衡因素(如高齡、伴有嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病、其他部位惡性腫瘤、精神類疾病等)情況下，在胃黏膜萎縮發(fā)生之前盡早根除HP收益最大，可減少消化性潰瘍的復(fù)發(fā)，治愈2/3的胃MALT淋巴瘤患者，甚至可以降低患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)[8-12]?，F(xiàn)階段，國際共識推薦含鉍劑標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法作為根除HP的一線治療方案[4]，但長期應(yīng)用抗生素及質(zhì)子泵抑制劑所導(dǎo)致的胃腸功能紊亂及腸道菌群失調(diào)等不良反應(yīng)，降低了患者的依從性，影響了HP根除成功率。近年新興益生元制劑及益生菌輔助標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法的研究為根除HP提供了新思路，本研究通過觀察巖藻多糖輔助標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法根除HP的臨床療效，探討巖藻多糖在輔助根除HP方面的有效性和安全性,以及補(bǔ)充巖藻多糖的最佳時(shí)機(jī)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2019年6月-2020年1月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院就診的HP感染患者90例，入選標(biāo)準(zhǔn)：初次經(jīng)13C/14C-尿素呼氣試驗(yàn)(13C/14C-UBT)或行胃鏡檢查病理結(jié)果提示為HP感染且未經(jīng)治療者；患者年齡 18～70歲，性別不限；入組前患者對研究方案知情并同意配合治療和完成后續(xù)隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)消化道穿孔、出血、梗阻及任何不穩(wěn)定的心血管系統(tǒng)疾病、血液病、腫瘤及肝腎功能疾病者；治療前4周應(yīng)用過抗生素、鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和H2受體拮抗劑治療者；對本研究中任一藥物過敏者；妊娠、哺乳期患者。所有患者隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法組(Ⅰ組)、標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法+巖藻多糖組(Ⅱ組)及巖藻多糖+標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)序貫組(Ⅲ組)3組，每組各30例，其中Ⅰ組男10例，女20例，平均年齡(38.53±13.02)歲；Ⅱ組男12例，女18 例，平均年齡(38.17±11.33)歲；Ⅲ組男12例，女18 例，平均年齡(44.07±12.97)歲。3組患者年齡、性別比較差異均無顯著性(P>0.05)。本研究通過青島大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審批(QYFYKYLL 271311920)，患者或家屬均簽署知情同意書，并于中國臨床試驗(yàn)注冊中心注冊(ChiCTR1900023981)。

1.2 治療方法

Ⅰ組患者采用蘭索拉唑(天津武田藥業(yè)有限公司，達(dá)克普隆，國字準(zhǔn)號H10980035)+枸櫞酸鉍鉀(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠生產(chǎn)，麗珠得樂，國字準(zhǔn)號H10900084)+阿莫西林(瑞陽制藥有限公司，瑞陽，國字準(zhǔn)號H37021926)+克拉霉素(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，諾邦，國字準(zhǔn)號H20031041)的標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法，療程2周。其中蘭索拉唑30 mg，每日2次，餐前30～60 min口服；枸櫞酸鉍鉀300 mg，每日2次，餐前30～60 min口服；阿莫西林1 000 mg，每日2次，餐后30～60 min口服；克拉霉素500 mg，每日2次，餐后30～60 min口服。Ⅱ組患者在經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療2周以后，再僅給予巖藻多糖(褐藻濃縮粉膠囊，青島明月海藻生物健康科技集團(tuán)有限公司，食品生產(chǎn)許可證編號為SC12237021101750)1 000 mg，每日2次，餐前30～60 min口服，繼續(xù)4周。Ⅲ組患者首先給予巖藻多糖 1 000 mg，每日2次，餐前30～60 min口服，治療6周以后，立即復(fù)查13C-UBT，陽性者再繼續(xù)2周的標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法，陰性患者后續(xù)僅進(jìn)行相關(guān)檢查和癥狀指標(biāo)的觀察。

1.3 觀察指標(biāo)

①分別于Ⅰ組患者標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療后停藥4周、Ⅱ組患者巖藻多糖治療4周、Ⅲ組患者標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療結(jié)束再停藥4周時(shí)進(jìn)行13C-UBT檢查，觀察HP根除情況。②3組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況：對3組患者治療前后上腹痛、腹脹、反酸、燒心、噯氣、口臭癥狀進(jìn)行評分，分為0～3分，以癥狀總積分(上述癥狀評分總和)表示癥狀嚴(yán)重程度，評分越高，癥狀越重；其他藥物不良反應(yīng)還包括腹瀉、腹脹等。③臨床療效：上述臨床癥狀消失或癥狀總積分減少>75%為顯效，癥狀總積分減少50%～75%為有效，臨床癥狀無好轉(zhuǎn)或者加重或者癥狀總積分減少<50%為無效。

2 結(jié) 果

2.1 3組患者HP根除情況比較

Ⅰ、Ⅱ組患者HP陰性比例分別為80.00%(24/30)、76.67%(23/30)，Ⅲ組患者預(yù)先服用巖藻多糖6周后，4例患者轉(zhuǎn)為HP陰性，剩余26例陽性患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療2周，停藥4周時(shí)，19例患者轉(zhuǎn)為HP陰性，Ⅲ組患者總陰性比例為76.67%(23/30)。3組患者最終治療后HP陰性比例比較差異無顯著性(P>0.05)。

2.2 3組患者癥狀總積分及治療前后不良反應(yīng)情況比較

3組患者治療前癥狀總積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組患者治療后癥狀總積分較治療前均明顯降低(t=4.74～8.80，P<0.05)；3組患者治療前后癥狀總積分差值比較差異具有顯著意義，其中Ⅱ組和Ⅲ組患者顯著高于Ⅰ組患者 (F=3.84，P<0.05)。見表1。Ⅰ組患者發(fā)生腹瀉3例，Ⅱ組患者發(fā)生腹瀉3例，腹脹1例，Ⅲ組患者發(fā)生腹瀉1例，腹脹1例，3組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無顯著性(P>0.05)。

表1 3組患者治療前后癥狀總積分比較

2.3 3組患者的臨床療效比較

3組患者臨床療效比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Hc=13.39，P<0.05)，其中Ⅱ、Ⅲ組患者的臨床療效優(yōu)于Ⅰ組(q=4.29、5.63，P<0.05)。見表2。

表2 3組患者的臨床療效比較 [例(χ/%)]

3 討 論

HP感染是慢性胃炎和消化性潰瘍的主要病因[13]，也是胃癌的最強(qiáng)危險(xiǎn)因素。目前研究證明，HP感染導(dǎo)致胃癌的可歸因風(fēng)險(xiǎn)已超過90%[14]。因此HP感染及早確診和進(jìn)行根除治療可促進(jìn)潰瘍愈合，是胃癌的一級預(yù)防措施。隨著我國抗生素耐藥率逐漸升高，過去標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)的治療方案的根除率逐漸降低，馬斯特里赫特Ⅴ/佛羅倫薩共識(2016)推薦采用標(biāo)準(zhǔn)的鉍劑四聯(lián)方案(10 d或14 d)進(jìn)行根除治療[4]。但為預(yù)防胃癌而進(jìn)行HP根除治療也存在其他問題，如會導(dǎo)致抗生素耐藥性、干擾胃腸道正常菌群以及對機(jī)體代謝產(chǎn)生不利影響等[15-17]。因此，能否尋找到新的方法輔助標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法，既可提高HP根除率，又能減輕患者胃腸道癥狀，并且還能不破壞腸道微生態(tài)平衡，是值得臨床探索的問題。

臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，益生菌可在一定程度上調(diào)節(jié)腸道菌群，降低HP根除治療引起的胃腸道不良反應(yīng)[18]。但其在根除HP治療中的輔助作用仍然存在爭議，關(guān)于益生菌種類的選擇及其劑量的Meta分析結(jié)果并不完全一致，共識報(bào)告中的觀點(diǎn)也不統(tǒng)一[19]，有研究建議在標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法根除HP治療之前或根除治療同時(shí)使用益生菌，可以提高臨床療效[20]。原因?yàn)樵谥委熐敖o予益生菌輔助治療，可減少HP的負(fù)荷量，治療后給予可繼續(xù)去除殘留的HP[21]。與益生菌類似，益生元同樣也是人體微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，其可通過促進(jìn)有益菌生長、抑制有害細(xì)菌生長來增強(qiáng)人體健康。巖藻多糖是由含硫酸基的巖藻糖所構(gòu)成的海洋復(fù)合多糖物質(zhì)，主要存在于海帶、海蘊(yùn)及裙帶菜等褐藻表面的黏液中[22]，是一種新興的益生元制劑，動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究表明巖藻多糖具有抑制HP粘附、調(diào)節(jié)腸道菌群等多種作用，但尚未見其輔助HP根除治療的相關(guān)臨床研究報(bào)道。本研究主要是對標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法治療中給予巖藻多糖的時(shí)機(jī)進(jìn)行探討，比較不同輔助治療方案根除HP的臨床療效。

既往研究結(jié)果顯示，喂飼巖藻多糖的小鼠胃炎癥狀減輕，原因?yàn)閹r藻多糖抑制了HP與胃黏膜黏蛋白的結(jié)合[23-24]。WANG等[25]研究表明，巖藻多糖對酒精性胃損傷具有保護(hù)作用，能有效保護(hù)胃黏膜。KAN等[26]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，巖藻多糖與小麥多肽的新型組合物可通過增加胃黏膜上皮細(xì)胞中超氧化物歧化酶、前列腺素E-2、上皮生長因子及其受體的表達(dá)，降低白細(xì)胞介素-8和血小板活化因子表達(dá)，進(jìn)而產(chǎn)生抗氧化、抗炎癥及保護(hù)胃黏膜的作用。JUFFRIE等[27]則進(jìn)一步研究顯示，巖藻多糖組患者的潰瘍評分、上腹痛癥狀較安慰劑組均有顯著改善。以上研究表明，巖藻多糖在根除HP及保護(hù)胃黏膜等方面具有多種功效。此外，巖藻多糖還具有抗腫瘤、抑制炎癥因子分泌、有效緩解腸炎癥狀、改善便秘和調(diào)節(jié)腸道菌群等作用[28-29]。本研究結(jié)果提示，在標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法根除HP治療前或治療同時(shí)添加巖藻多糖均可顯著改善患者上腹痛、腹脹、反酸、燒心、噯氣、口臭等臨床癥狀，這可能與上述既往研究所述及的巖藻多糖可降低HP負(fù)荷量、保護(hù)胃黏膜、降低炎癥反應(yīng)等機(jī)制相關(guān)，也為巖藻多糖輔助根除HP提供了更多臨床水平的數(shù)據(jù)支持。此外，本研究未觀察到3組患者的HP陰性率具有顯著性差異，而且Ⅱ、Ⅲ組患者的臨床療效也未見顯著差異，即在治療過程中的不同時(shí)間給予巖藻多糖，臨床療效并沒有顯著不同，可能與本研究的樣本量較小，或巖藻多糖給藥時(shí)間不足等有關(guān)系，有待下一步擴(kuò)大樣本量及延長給藥時(shí)間等深入研究，從而綜合評判巖藻多糖的劑量、給藥時(shí)機(jī)和療程，制定規(guī)范化的治療方案。

綜上所述，巖藻多糖聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法可有效根除HP，根除HP治療前及治療同時(shí)添加巖藻多糖均可顯著改善HP感染者臨床癥狀，且沒有增加不良反應(yīng)，在一定程度上提高了患者服藥的依從性，對于充分發(fā)掘巖藻多糖的潛在治療價(jià)值提供了數(shù)據(jù)支持。