賴建明 段建平 陳鵬 陳志海 范天利

(1 青島大學(xué)，山東 青島 266071； 2 青島市第六人民醫(yī)院感染性疾病科； 3 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院感染中心)

發(fā)熱伴血小板減少綜合征(SFTS)是一種主要由蜱傳播引起的自然疫源性疾病，患者主要臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、血小板減少、白細(xì)胞減少、消化道癥狀及多器官損傷等，病死率約為10%[1-3]。目前其致病機(jī)制仍不明確，國內(nèi)外研究顯示，SFTSV可引起明顯的免疫功能紊亂，包括CD4+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的降低、Th/Ts倒置及“細(xì)胞因子風(fēng)暴”等[3-5]。真菌常易侵入免疫功能紊亂者，同時SFTS患者病程長，臥床時間久，臨床中繼發(fā)真菌感染者并不少見。2014年日本境內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，10%的SFTS患者合并有不同部位的真菌感染[6]。且真菌感染早期患者常無典型臨床癥狀，易被忽視[7]。關(guān)于SFTS患者合并真菌感染的臨床特征及其危險因素分析的相關(guān)報道較少，因此本研究采用病例對照的方法對此進(jìn)行了研究，旨在為SFTS的臨床防治提供參考?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 材料與方法

收集2013年7月—2020年6月于青島市第六人民醫(yī)院感染性疾病科住院的238例SFTS患者的臨床資料，SFTS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2010版SFTS防治指南[8]。以住院期間發(fā)生真菌感染的36例患者為病例組，真菌感染診斷的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]、重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南[10]以及ESCMID念珠菌病的診斷和治療指南[11]。同時排除入院前已經(jīng)發(fā)生真菌感染者。對照組從238例住院期間未發(fā)生真菌感染的SFTS患者中選取，為消除時間對結(jié)果的影響，以相同住院年份為匹配因素，每1個病例組患者匹配3個未發(fā)生真菌感染的SFTS患者，共納入108例患者作為對照組。分析并記錄兩組患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、糖尿病史、高血壓史、冠心病病史、慢性阻塞性肺疾病(COPD)史、免疫抑制性疾病(免疫缺陷、HIV等)、確診真菌感染時間、真菌感染部位、真菌種類及菌株數(shù)量、極期外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)(最低值)、極期外周血中CD4+T細(xì)胞數(shù)(最低值)、SFTS分型(輕型、危重型)、是否留置導(dǎo)尿管、是否留置胃管、應(yīng)用2種及以上抗生素情況等臨床資料。

2 結(jié) 果

2.1 SFTS患者合并真菌感染發(fā)生率、感染部位及真菌種類及菌株數(shù)量

238例SFTS患者中，有36例合并真菌感染，感染率為15.13%，從住院至確診真菌感染的中位時間為16(12，21)d。病例組36例患者中共50個部位感染真菌，集中于口咽、食管、下呼吸道及腸道4個部位；共檢測出4種真菌，73株菌株，分別為白假絲酵母菌37株、近平滑假絲酵母菌18株、熱帶假絲酵母菌8株、曲霉菌屬10株；其中曲霉菌屬均只在下呼吸道中發(fā)現(xiàn)。

2.2 病例組患者的主要臨床癥狀和體征

36例病例組患者主要臨床癥狀和體征：發(fā)熱36例，厭食23例，咽痛7例，吞咽異物感9例，咳嗽咳痰10例，呼吸困難7例，胸痛4例，腹瀉1例。

2.3 兩組患者臨床資料比較

兩組患者的年齡、COPD病史、留置胃管情況、危重型SFTS、極期外周血CD4+T細(xì)胞數(shù)比較差異具有顯著性(t=-4.820,χ2=2.850～4.955,Z=-4.692，P<0.05)，其他指標(biāo)比較差異均無顯著性(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較

2.4 SFTS患者合并真菌感染的多因素分析

將上述單因素分析中具有顯著性差異的指標(biāo)作為自變量，以是否發(fā)生真菌感染作為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示患者年齡和極期外周血CD4+T細(xì)胞數(shù)為SFTS患者合并真菌感染獨(dú)立危險因素，各因素的賦值以及多因素分析結(jié)果見表2。

表2 SFTS患者合并真菌感染的多因素分析

3 討 論

真菌是發(fā)生醫(yī)院感染最重要的病原體之一，而且感染發(fā)病率逐年上升[12]。真菌感染常繼發(fā)于免疫缺陷綜合征、器官移植、惡性腫瘤放化療及重癥疾病患者。由于SFTS患者普遍免疫功能紊亂，合并真菌感染者較多[13]。早期診斷和干預(yù)對合并真菌感染患者預(yù)后具有積極作用，所以探討SFTS合并真菌感染患者臨床特征和可能危險因素對早期診斷具有重要意義。

3.1 SFTS患者合并真菌感染的臨床特征

SFTS病程可分為發(fā)熱期(1～6 d)、極期(7～14 d)、恢復(fù)期(15 d～)及正常幾個分期[14]。本組患者從住院到確診真菌感染的中位時間16(12，21)d，提示大多患者發(fā)生真菌感染時處于極期末及恢復(fù)期初始階段；本組SFTS患者合并真菌感染的發(fā)生率為15.13%，略高于日本所報道10%的發(fā)生率[6]。感染部位以口咽部發(fā)生比例最高，其次為下呼吸道、食管、腸道等部位。本研究中4個部位均檢測出白假絲酵母菌，且菌株總數(shù)最多，為SFTS患者合并真菌感染最常見類型，也是醫(yī)院真菌感染中常見致病菌[15]。曲霉菌屬均只在下呼吸道中發(fā)現(xiàn)，與CHEN等[16]報道結(jié)果相似。

本研究中病例組36例患者有50個部位檢測出73株真菌感染，說明合并真菌感染患者常為多部位、多菌種混合感染。SFTS合并真菌感染的臨床癥狀和體征主要與感染部位有關(guān)，當(dāng)患者出現(xiàn)某特定部位不適時，如口咽食管疼痛、厭食、吞咽異物感，下呼吸道系統(tǒng)癥狀如咳痰、胸痛、呼吸困難，腸道腹瀉等情況時，需仔細(xì)觀察，及時檢查，關(guān)注該部位有無真菌感染可能。

3.2 SFTS患者合并真菌感染危險因素分析

本研究病例組和對照組SFTS患者一般臨床資料比較中，性別并無明顯差異。合并基礎(chǔ)疾病病史中，單因素分析結(jié)果顯示COPD病史與SFTS合并真菌感染關(guān)系密切，可能與COPD患者因急性發(fā)病期需長時間進(jìn)行抗菌藥治療，從而致患者菌群失調(diào)有關(guān)[17]，其他可能的原因?yàn)?，慢性呼吸道的非特異性炎癥反應(yīng)可致呼吸道黏膜損傷，降低了呼吸道抵御病原菌的侵襲能力，使病原微生物易于定植[18]。但本研究中有吸煙史、糖尿病史[19]以及免疫缺陷疾病史等均不是真菌感染危險因素，推測有可能與樣本量較少有關(guān)，有待后續(xù)研究進(jìn)一步明確。

本研究的單因素分析結(jié)果顯示，留置胃管以及SFTS危重型與合并真菌感染相關(guān)，分析原因可能有：①留置胃管可影響食管正常生理活動，造成黏膜破損從而降低了機(jī)體防御病原體的能力，增加了真菌性食管炎的發(fā)生概率[20]；②危重型SFTS患者免疫功能損傷嚴(yán)重。有研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏(中性粒細(xì)胞<0.5×109/L)為血液腫瘤患者真菌感染相關(guān)危險因素[21-22]，但本研究中未發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞數(shù)低下與SFTS患者合并真菌感染有關(guān)，分析原因可能為，相比于血液腫瘤以及其他腫瘤化療后患者，SFTS多為一過性中性粒細(xì)胞降低，極期中性粒細(xì)胞缺乏者較少。

50歲以上為SFTS主要發(fā)病年齡，且患者病死率隨著年齡增大而升高[23-24]。高齡與SFTS疾病嚴(yán)重程度和病死率相關(guān)，本研究多因素分析顯示年齡為SFTS合并真菌感染獨(dú)立危險因素。其原因多樣，主要與老年患者免疫功能減退、伴有其他基礎(chǔ)疾病或合并有多種并發(fā)癥等因素有關(guān)[24]。CD4+T細(xì)胞主要功能是輔助TCR識別抗原和參與T細(xì)胞活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，其數(shù)量低下與各種機(jī)會性感染息息相關(guān)[25-26]。多因素分析結(jié)果也顯示，CD4+T淋巴細(xì)胞低下與SFTS合并真菌感染有關(guān)。

綜上所述，SFTS患者需時刻警惕繼發(fā)真菌感染的可能；合并真菌感染患者主要臨床癥狀有發(fā)熱、厭食、咽痛、吞咽異物感、咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸痛等；高齡和極期CD4+T淋巴細(xì)胞低下為合并真菌感染獨(dú)立危險因素。臨床醫(yī)師對于存在相關(guān)危險因素及相關(guān)臨床表現(xiàn)患者需加強(qiáng)觀察，做到早期診斷及及時干預(yù)。