于淼 郭蓉娟 王志程 吳疆 張莉莉 劉欣 江其敏 徐紅日

譫妄是由各種原因引起的一過性意識混亂狀態(tài)，以短時間內(nèi)出現(xiàn)意識障礙和認(rèn)知功能改變?yōu)橹饕R床特征。重癥相關(guān)性譫妄是在重癥發(fā)生發(fā)展過程中出現(xiàn)的譫妄，包括由重癥引起的譫妄和由譫妄導(dǎo)致的重癥[1]。譫妄對預(yù)后不良影響不僅在于延長機械通氣時間、延長住院時間和增加醫(yī)療花費，并且可引起遠期認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響重癥患者康復(fù)后的生活質(zhì)量[2]。近年來，隨著高齡和疑難重癥患者增多，重癥譫妄的臨床發(fā)生率越來越高[3]，對重癥譫妄的管理和治療也越來越受到重視。中醫(yī)藥治療譫妄具有獨特的療效優(yōu)勢，但目前關(guān)于重癥譫妄的中醫(yī)辨證尚缺乏統(tǒng)一的規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn)。課題組采用臨床流行病學(xué)方法，應(yīng)用因子分析和聚類分析的方法，探索重癥患者譫妄的證候特點，為臨床提供辨證論治的依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究病例均來自于2015年1月至2020年10月間北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科重癥加強護理病房(intensive care unit,ICU)收治的重癥譫妄患者。按照納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選出納入研究者共為192例，其中男性117例(60.94%)，女性75例(39.06%)；年齡45～90歲，平均(74.84±12.38)歲；APACHEII評分(18.9±4.43)分；譫妄亞型：興奮型29例(15.1%)，抑制型65例(33.85%)，混合型98例(51.04%)；主要診斷：重癥肺炎95例(49.5%)，急性冠脈綜合征19例(9.99%)，心力衰竭(9.38%)，膿毒性休克(8.85%)，急性腦梗死13例(6.77%)，腎功能不全(4.69%)，消化道出血6例(3.13%)，心源性休克6例(3.13%)，急性呼吸窘迫綜合征5例(2.6%)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合《美國精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊》第5版(DSM-5)中譫妄診斷標(biāo)準(zhǔn)；ICU意識模糊評估法(CAM-ICU)陽性；急性生理評分、年齡評分及慢性健康(APACHE II)評分≥13分；年齡18～90歲。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

既往患嚴(yán)重的阿爾茨海默病、血管性癡呆；合并重度焦慮、抑郁(HAMA>21，HAMD>30)等障礙；合并精神疾病者；嚴(yán)重視力或/和聽力障礙不能配合檢查者；病例資料記錄不全者。

1.4 指標(biāo)的采集及篩選方法

根據(jù)《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[4]癥狀學(xué)內(nèi)容和文獻綜述制定病例調(diào)查表，采集中醫(yī)四診信息，所有病例數(shù)據(jù)錄入到Excel數(shù)據(jù)庫。對四診信息出現(xiàn)頻次進行統(tǒng)計，并綜合專家意見，最終選擇出現(xiàn)率≥9%的癥狀及舌脈象共37項四診信息進行下一步統(tǒng)計分析。由主治醫(yī)師或以上職稱者，通過培訓(xùn)合格作為臨床調(diào)查員進行調(diào)查工作；中醫(yī)證候判斷由2名工作時間超過10年的副主任中醫(yī)師進行；由1名主任醫(yī)師負(fù)責(zé)質(zhì)量控制，檢查數(shù)據(jù)記錄和分析。

1.5 統(tǒng)計方法

所有數(shù)據(jù)運用SPSS 23.0進行統(tǒng)計，描述性統(tǒng)計部分采用頻數(shù)、頻率表示；因子分析采用主成分分析法，應(yīng)用最大方差法進行旋轉(zhuǎn)；聚類分析采用系統(tǒng)聚類法。按照多因素分析原則，樣本量應(yīng)為變量數(shù)的5～10倍以上，本研究共37個變量，總樣本量為192例，符合條件。

2 結(jié)果

2.1 四診信息篩選結(jié)果

對病例調(diào)查表中收集的74個四診信息進行篩選，保留出現(xiàn)頻率≥9%的癥狀及舌脈象共37項，其中最常見的癥狀為：喘憋、苔膩、痰涎壅盛、神昏譫語、周身水腫、表情淡漠、神識癡呆、舌淡等，詳見表1。

2.2 因子分析

采集數(shù)據(jù)經(jīng)KMO和Bartlett球形度檢驗，KMO統(tǒng)計值為0.664；Bartlett球形度檢驗的顯著性為0.00，P<0.01，自由度(df)為666，近似卡方值為2202.32，適合做因子分析。按特征值大于1的原則，從37個癥狀體征中提取12個公因子，累計方差貢獻率達到64.01%。分析碎石圖曲線，得出第12個因子以下特征根均比較接近， 第5個公因子以后的曲線趨向平坦，見圖1。

經(jīng)最大方差分析正交法旋轉(zhuǎn)，提取12個公因子進行分析，經(jīng)過27次迭代，得到因子載荷矩陣，按載荷系數(shù)絕對值>0.25的原則提取四診信息進行分析。綜合公因子中各變量及其載荷系數(shù)大小，結(jié)合文獻研究及課題組專家意見，總結(jié)重癥譫妄主要病性類證候要素有：氣脫、痰濕、火熱、陰虛、陽虛、血瘀、血虛、氣虛、氣滯；主要病位類證素為肺、脾、腎、心、肝。結(jié)果見表2。

2.3 聚類分析

將12個因子得分作為變量對其進行聚類，由2名 副主任醫(yī)師對聚類分析結(jié)果進行辨證并歸納證候，最終選取聚類分析結(jié)果為7類時，可以完整地涵蓋重癥譫妄的常見證候類型。第1類含公因子1，證候要素為氣脫；第2類含公因子2，主要證候要素為火熱、痰濕；第3類含公因子3，主要證候要素為陽虛、痰濕；第4類含公因子4和7，主要證候要素為血瘀；第5類含公因子5和10，證候要素為陰虛、火熱、痰濕；第6類為公因子6、11和12，包含證候要素為瘀血和痰濕；第7類含公因子8和9，證候要素為氣虛、血虛。詳見表3。

表1 192例重癥譫妄患者四診信息頻數(shù)分析

圖1 因子分析碎石圖

表2 公因子信息及辨證

表3 聚類結(jié)果及辨證

2.4重癥患者譫妄的證候分布

譫妄分為3個亞型，即興奮型、抑制型和混合型。興奮型譫妄以躁動、煩躁不安、試圖拔除各種管路為特征；抑制型譫妄以感情淡漠、言語減少、嗜睡為特征；混合型則是患者具備兩者的典型特征[5]。根據(jù)因子分析和聚類分析結(jié)果，參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》(GB/T 16751.2-1997)及《中醫(yī)診斷學(xué)》中證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，確定患者主要證候，并對不同亞型的重癥譫妄患者的證候進行統(tǒng)計，獲得重癥譫妄的主要證候為氣脫、痰熱擾神和陽虛痰濕，其中興奮型譫妄患者主要證候為痰熱擾神，抑制型譫妄患者主要證候為氣脫和陽虛痰濕，混合型譫妄患者主要證候為陰虛痰熱、痰熱擾神、氣脫。詳見表4。

表4 重癥譫妄患者證候分布(例)

3 討論

譫妄當(dāng)屬傳統(tǒng)醫(yī)學(xué) “譫妄”“神昏” “癲狂”范疇。歷代醫(yī)家對譫妄等病證病理性質(zhì)的認(rèn)識不外氣滯、痰結(jié)、郁火、瘀血等。目前對重癥譫妄的研究較少，對其病機的認(rèn)識各有不同：如楊志旭[6]應(yīng)用四逆散加減方治療ICU譫妄，認(rèn)為肝氣郁結(jié)是主要病機。張楷晨等[7]認(rèn)為ICU譫妄的本質(zhì)為腎陽虧虛、虛陽浮越、氣機紊亂，應(yīng)用加味寧神煎膠囊治療重癥譫妄。盧建榮[8]通過臨床流行病學(xué)調(diào)研，提出正氣不足、痰熱瘀阻證是重癥譫妄最常見的中醫(yī)證型?，F(xiàn)代醫(yī)家對重癥譫妄的病機認(rèn)識不盡相同，符合本病原發(fā)病不同，病情危重，病機復(fù)雜的特點。

本研究從流行病學(xué)角度收集重癥譫妄臨床資料，聯(lián)合應(yīng)用因子分析和聚類分析進行中醫(yī)證候分類。通過因子分析在繁多的四診信息中找出具有代表性的指標(biāo)，分析公因子中的變量和其載荷值來探索ICU重癥患者譫妄的證候要素特點。12個公因子的條目分布，充分體現(xiàn)了中醫(yī)學(xué)證候規(guī)律和重癥疾病的特點。第一公因子辨證為氣脫，第二公因子為痰濕、火熱，與本研究病例主要來源重癥肺炎、膿毒性休克高度相關(guān)，此類疾病造成的腦功能異常，是重癥患者發(fā)生譫妄的主要原因[9]。第三公因子和第六公因子分別提示陽虛、痰濕和痰濕、氣滯，可見納呆嘔惡、脘痞、腹脹、食少便溏等癥狀，這與重癥患者胃腸功能障礙關(guān)系密切；第七因子血瘀則與重癥患者凝血功能障礙相關(guān)等。將公因子的證候要素通過聚類分析進行分類，共得出7類證候，基本涵蓋臨床常見的證候類型，為重癥譫妄的中醫(yī)證候辨證提供了相對客觀的依據(jù)。

譫妄的病位在腦，但其病因卻在五臟，筆者團隊在臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，重癥患者譫妄多為正氣不足(氣陰兩虛、陽虛)，痰濕、毒熱單獨或相合結(jié)于臟腑，痰熱上擾神明或痰濕上蒙神竅所致，采用益氣養(yǎng)陰、清熱化痰法治療重癥譫妄可取得較好的療效；或因正虛邪勝，致五臟衰敗，津傷液竭，氣脫陽亡，清竅失養(yǎng)，神失所倚故見譫妄；若患者素體血瘀或在重癥疾病過程中出現(xiàn)火毒內(nèi)陷，血熱互結(jié)，瘀滯脈道；或因氣虛、陽虛、氣滯等致血行不暢，均可導(dǎo)致脈絡(luò)瘀滯，瘀血阻于清竅，神明逆亂而出現(xiàn)譫妄的臨床表現(xiàn)。結(jié)合文獻、臨床觀察和數(shù)理統(tǒng)計結(jié)果，得出氣脫、痰濕、火熱、血瘀、氣虛、陰虛、陽虛為主要證候要素，氣脫、痰熱擾神、陽虛痰濕等證候最為常見。分析重癥譫妄不同亞型的證候分布特點，發(fā)現(xiàn)興奮型譫妄以實證和虛實夾雜證為主，抑制型和混合型譫妄以虛實夾雜證為主，符合重癥疾病邪氣熾盛、正氣不足的特點[10]。

在不同的疾病階段或時期，譫妄的癥狀和證候也而是動態(tài)變化的，虛實證候交替演變，正氣、邪氣消長轉(zhuǎn)化[11]，痰濕、火熱、血瘀等病理產(chǎn)物亦會交替變化。特別是混合型譫妄，持續(xù)時間最長[12]，證候相對復(fù)雜，應(yīng)給予充分重視，下一步可繼續(xù)挖掘重癥譫妄在不同階段的證候規(guī)律，為本病的精準(zhǔn)治療提供更有意義的參考。

中醫(yī)藥防治譫妄前景廣闊。應(yīng)用因子分析和聚類分析方法探索重癥譫妄的中醫(yī)證候分布特點，豐富了重癥譫妄的證候研究，為中醫(yī)藥預(yù)防和治療重癥譫妄提供了一定的理論基礎(chǔ)。如何發(fā)揮中醫(yī)藥在防治譫妄中優(yōu)勢作用，值得深入研究。