李 莉，丁鵬鵬，陳建宏，王亞丹，郭春梅，孟明明，王艷玲，祁小寶，張文輝，劉 紅

1 首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院 消化內科，北京 100038；2 解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心 肝硬化診療一中心，北京 100039

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝損傷，導致合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重障礙或失代償，出現以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現的一組臨床癥候群，病死率極高[1-2]。肝衰竭可分為四類：急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性(亞急性)肝衰竭和慢性肝衰竭。其中在慢性肝病、肝硬化基礎上的慢加急性肝衰竭(ACLF)患者常常合并門靜脈高壓食管胃底靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EGVB)，是導致其死亡的主要原因之一。目前國內指南推薦對于肝衰竭食管胃底靜脈曲張破裂所致出血，在應用降低門靜脈壓力藥物的基礎上，可行內鏡下套扎、硬化劑注射或組織黏合劑治療止血[3-4]。但肝衰竭患者因凝血功能障礙、出血嚴重程度增加、并發(fā)癥多、臨床治療復雜，內鏡下止血成功率較低。本研究通過分析北京世紀壇醫(yī)院和解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心急診內鏡治療ACLF合并EGVB患者的臨床資料，旨在探討其治療效果的相關影響因素，為臨床診治該類患者術前評估和干預提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年1月—2018年12月首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院和解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心ACLF合并EGVB并行急診內鏡下治療的患者。ACLF診斷標準為在慢性肝病基礎上，由各種誘因引起以急性黃疸加深、凝血功能障礙為肝衰竭表現的綜合征，可合并包括肝性腦病、腹水、電解質紊亂、感染、肝腎綜合征、肝肺綜合征等并發(fā)癥，以及肝外器官功能衰竭，黃疸迅速加深，血清TBil≥10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L，有出血表現，PTA≤40%(或INR≥1.5)[4]。

食管胃底靜脈曲張分級采用LDRf分型標準[5]，其中L為曲張靜脈所在位置(location，L)、D為曲張靜脈直徑(diameter，D)，Rf為靜脈曲張出血危險因素(risk factor，Rf)。EGVB診斷標準為急診胃鏡下發(fā)現曲張靜脈有糜爛、血栓、活動性出血(噴血、涌血、滲血)，或鏡下能夠見到新鮮血液，并能排除非靜脈曲張出血因素。門靜脈直徑依據出血前1個月內腹部超聲或CT明確診斷。是否合并肝癌依據既往病史及腹部影像學檢查診斷。排除肝硬化合并門靜脈高壓性胃病出血、異位靜脈曲張、消化性潰瘍、胃黏膜彌漫性滲血、消化道腫瘤等其他病因導致的上消化道出血患者。

1.2 研究方法 所有入組患者均參照《肝衰竭診治指南(2018年版)》[3]和2015版《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[5]予以質子泵抑制劑抑酸、止血、補充白蛋白或新鮮血漿、降低門靜脈壓力、抗感染、營養(yǎng)支持等對癥治療，并于出現嘔血、黑便或就診 30 min內行急診床旁胃鏡檢查。術者均為長期從事食管胃靜脈曲張胃鏡下診療的高年資醫(yī)護人員。急診硬化術(EIS)方法：對每條破裂出血的目標血管依據曲張嚴重程度穿刺1～2針，硬化劑用量10～20 ml，硬化劑為陜西天宇公司聚桂醇。急診組織膠注射(HI)方法：采用“硬化劑+組織膠+硬化劑”的三明治法，依據曲張靜脈程度每個點注射組織膠0.5～1.5 ml，組織膠為貝朗公司組織黏合劑[5]。依據出血部位選擇如下治療方法[5]：(1)食管行急診EIS，鏡身壓迫5 min如仍存在活動性出血，則序貫聯合HI；(2)賁門行近食管側急診EIS，并視情況序貫聯合HI，近胃底側，則翻轉鏡身急診HI；(3)胃底行急診HI。

出血未控制的征象，具有以下表現之一：(1)在藥物及內鏡治療后≥2 h，出現嘔吐新鮮血液或鼻胃管吸出超過100 ml新鮮血液；(2)發(fā)生失血性休克；(3)未輸血情況下，在任意 24 h期間，血紅蛋白下降30 g/L(紅細胞壓積降低≈9%)，則判定為止血失敗，組成止血失敗組。其他入選患者為止血成功組。比較兩組患者的一般資料、胃鏡下靜脈曲張及出血表現、血液生化指標及超聲表現。一般資料包括性別、年齡、肝硬化病因和病程、合并肝癌情況、是否為首次出血。胃鏡下靜脈曲張及出血表現包括靜脈曲張分級、破裂出血部位、破裂出血表現。血液生化及超聲結果為患者出血近1個月內的血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能，有無腹水及腹水量、門靜脈直徑、有無門靜脈栓子。計算入組患者Child-Pugh分級和MELD評分，MELD=3.78×ln [TBil(mg/dl)]+11.2×ln[INR]+9.57×ln[Cr (mg/dl)]+6.43(膽汁性或酒精性0，其他1)，并進行組間比較。

1.3 倫理學審查 本研究方案首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，批號：2019年科研倫審第41號，所有患者均自愿簽署知情同意書。

2 結果

2.1 一般資料 納入患者共51例，其中男43例，女8例，年齡24～69歲，平均(49.74±10.12)歲。急診胃鏡下止血成功26例，止血失敗25例。兩組年齡、性別、病因、合并肝癌、合并門靜脈血栓及是否首次出血方面差異均無統計學意義(P值均>0.05)。成功組肝硬化病程長于失敗組(P=0.008)，成功組門靜脈直徑明顯小于失敗組(P<0.001)(表1)。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組靜脈曲張情況比較 兩組間急診靜脈曲張出血部位、胃鏡下靜脈曲張出血表現差異均無統計學意義(P值均>0.05)。但兩組曲張靜脈直徑差異有統計學意義(P=0.016)(表2)。

表2 兩組靜脈曲張情況比較

2.3 兩組血液生化指標比較 兩組血液生化指標及MELD評分差異均無統計學意義(P值均>0.05)。兩組均無Child-Pugh A級患者，失敗組Child -Pugh C級比例明顯高于成功組(P<0.05)(表3)。

表3 兩組血液生化指標比較

2.4 止血療效影響因素的logistics回歸分析 將兩組間差異具有統計學意義的因素作為自變量，對肝衰竭合并EGVB患者行急診內鏡止血療效的影響因素進行l(wèi)ogistics回歸分析，結果顯示：肝硬化病程、曲張靜脈直徑和門靜脈直徑是影響急診內鏡止血療效的獨立因素(P值均<0.05)(表4)。

表4 止血療效影響因素的logistics回歸分析

3 討論

肝衰竭是臨床常見的嚴重肝病癥候群，病死率極高，目前內科治療尚缺乏特效藥物和手段，從而影響了救治的成功率。肝衰竭消化道出血的發(fā)生率可達50%，而消化道出血又可成為肝性腦病、肝腎綜合征、全身炎癥反應綜合征等其他并發(fā)癥的誘因，從而加重病情[6]。因此，積極預防及治療肝衰竭合并消化道出血是十分重要的。慢性肝衰竭是在肝硬化的基礎上發(fā)生的嚴重肝損傷，門靜脈高壓食管胃靜脈曲張是慢性肝衰竭合并上消化道出血的主要原因[7]。

急診內鏡是診斷肝衰竭合并消化道出血的金標準，可以明確出血部位，尋找出血原因，判斷是胃腸道黏膜彌漫性滲血、食管胃靜脈破裂出血還是胃腸道其他疾病引起的出血。由于肝衰竭患者病情較重，常常合并肝性腦病、大量腹水、肝腎綜合征等并發(fā)癥，一般情況不佳，內鏡檢查風險相應增加，因此急診內鏡的應用受到一定的限制，也是本研究入組病例較少的主要原因。目前多數學者認為凝血功能障礙是內鏡檢查的相對禁忌證，而非絕對禁忌[8]，術前充分評估急診內鏡的收益和風險，充分和患者及家屬溝通，獲取知情同意后，在患者意識清楚，生命體征平穩(wěn)，能配合檢查的情況下行急診內鏡檢查，必要時行內鏡下的止血治療，從而提高肝衰竭患者的救治成功率。近年來，隨著內鏡治療技術和危重癥監(jiān)護醫(yī)學的進步，在重癥監(jiān)護室及麻醉科的支持下，對難控制的失血性休克或肝性腦病患者，在征得家屬充分理解和知情的基礎上，仍可采取全麻插管下內鏡治療。

肝衰竭合并食管胃鏡曲張破裂出血病情兇險，病死率達40%，1年內的再出血率高達70%[9]。在藥物使用的基礎上，可根據情況選擇五腔三囊管壓迫止血、內鏡下治療、經頸靜脈肝內門體分流術或外科脾切除術及門奇靜脈斷流術[10]。國內外指南均推薦內鏡下套扎、硬化劑注射及組織膠注射為肝硬化食管胃靜脈曲張破裂急診止血治療的一線方案，止血成功率可達80%以上[11]，但本研究中，入組51例患者，止血成功率僅為51%，這也與肝衰竭患者病情重，并發(fā)癥多，凝血功能差等因素相關。本研究結果顯示兩組肝衰竭患者僅在肝硬化病程、門靜脈直徑、內鏡下曲張靜脈直徑和Child-Pugh分級上存在顯著差異，而影響內鏡下止血療效的獨立因素只有肝硬化病程、門靜脈直徑和曲張靜脈直徑。

目前食管胃靜脈曲張內鏡下分型分級標準采用我國指南推薦的LDRf分型[12]。本研究所有入組患者均有出血征象，可見糜爛、血栓、活動性出血，或鏡下能夠見到新鮮血液，并能夠排除非靜脈曲張出血因素，因此所有入組患者危險因素均為Rf2，需要及時進行內鏡下治療。食管曲張靜脈直徑一方面是內鏡下治療方法選擇的主要依據之一，對于食管曲張靜脈直徑≤0.3 cm者，可選用氬氣刀凝固術；對于直徑0.3～1.5 cm者，可選用內鏡下套扎術或硬化劑注射。直徑>1.5 cm的食管靜脈曲張出血可選擇硬化劑注射，直徑>1.5 cm胃靜脈曲張或異位曲張靜脈則可選用內鏡下組織膠注射治療[13]。另一方面曲張靜脈直徑與食管胃靜脈曲張程度呈線性正相關，血管直徑與血管壁張力、HVPG 密切相關，曲張靜脈壁張力亦是決定其是否破裂的主要因素，相同血管內壓力下，直徑越大，管壁張力越大，越容易破裂[14]。本研究顯示曲張靜脈的直徑也是影響肝衰竭患者食管靜脈曲張破裂內鏡下止血療效的獨立因素之一。

腹部超聲檢查可反映肝硬化和門靜脈高壓的嚴重程度，本研究顯示止血失敗組門靜脈直徑顯著高于止血成功組，門靜脈直徑與門靜脈壓力呈正相關，而門靜脈壓力高也是導致食管靜脈曲張內鏡下止血容易失敗的主要因素之一[15-16]。Child-Pugh分級可反映患者肝損傷的嚴重程度，在本研究中肝衰竭患者的Child-Pugh分級均為B級或C級，且止血失敗組Child-Pugh C級比例明顯高于成功組。MELD評分可用于預測無靜脈曲張患者肝臟失代償的發(fā)展，亦可用于預測靜脈曲張出血的6周病死率[17]。本研究兩組MELD評分無統計學差異，可能正是由于本研究入組患者均為肝衰竭或終末期肝病患者。

綜上所述，肝衰竭合并食管靜脈曲張破裂出血病死率高，凝血功能障礙不是急診內鏡檢查的絕對禁忌證，內鏡下急診止血治療成功率約為51%。肝衰竭患者的肝硬化病程、門靜脈直徑和曲張靜脈直徑是影響急診內鏡止血療效的獨立影響因素。但本研究為回顧性研究，樣本量較小，可能存在數據非正態(tài)分布、方差不齊等偏倚，需要進一步擴大樣本量并多中心前瞻研究，以提高肝衰竭患者的救治成功率。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：李莉、丁鵬鵬、陳建宏負責課題設計，資料分析，撰寫論文；王亞丹、郭春梅、孟明明、王艷玲、祁小寶參與收集數據，修改論文；張文輝、劉紅負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。