肖 鵬，巴桃桃，丁夢(mèng)夢(mèng)，高沿航

吉林大學(xué)第一醫(yī)院 肝膽胰內(nèi)科，長春 130021

1 妊娠期特異性肝病

1.1 妊娠劇吐(hyperemesis gravidarum，HG) HG多發(fā)生在妊娠早期，發(fā)病率約為0.3%～2%，其中50%～60%的患者肝臟受累。肝損傷可能與脫水、饑餓、絨毛膜促性腺激素和胎盤來源的細(xì)胞因子如TNFα分泌增加相關(guān)。主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、體質(zhì)量下降及脫水。實(shí)驗(yàn)室檢查可見肝轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴(yán)重者可高達(dá)1000 U/L，可伴膽紅素升高。如若妊娠期女性在妊娠早期出現(xiàn)劇烈嘔吐，應(yīng)警惕HG，定期監(jiān)測(cè)肝功能。治療方案取決于疾病嚴(yán)重程度，主要以靜脈輸液提供能量、維持電解質(zhì)及酸堿平衡、止吐為主。較為安全的妊娠期止吐藥包括維生素B6、甲氧氯普胺、異丙嗪和恩丹西酮等。鼓勵(lì)孕婦少食多餐高碳水化合物和低脂肪的食物。肝轉(zhuǎn)氨酶升高多在妊娠20周內(nèi)自發(fā)緩解，疾病預(yù)后較好，但合并持續(xù)膽紅素升高者需終止妊娠。

1.2 妊娠期高血壓病

妊娠期高血壓病包括子癇前期/子癇、溶血、肝酶升高及血小板減少綜合征(hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count syndrome，HELLP)等一系列疾病。

1.2.1 子癇前期/子癇 子癇前期/子癇為新發(fā)高血壓(收縮壓≥140 mm Hg，舒張壓≥90 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)和蛋白尿(>300 mg/d)，多在妊娠20周后出現(xiàn)，分娩后消退。子癇前期相對(duì)常見，發(fā)病率約為2%～8%[1]。處于這一時(shí)期的患者無明顯誘因抽搐發(fā)作時(shí)稱之為“子癇”，子癇的發(fā)病率約為1.4%[2]。子癇前期/子癇的發(fā)病機(jī)制涉及血管收縮、內(nèi)皮功能障礙、凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活、代謝改變和炎癥反應(yīng)增加等多種因素，可能與子宮胎盤缺血相關(guān)。危險(xiǎn)因素包括既往高血壓、初次妊娠、多胎妊娠、高齡孕婦和BMI升高等。最常見的臨床表現(xiàn)為持續(xù)性嚴(yán)重頭痛、視力障礙、嘔吐、上腹痛和周圍水腫等。約20%～30%的患者肝臟受累，通常表現(xiàn)為肝轉(zhuǎn)氨酶輕至中度升高，甚至膽紅素升高、低蛋白血癥等。孕12周～16周開始口服低劑量阿司匹林可以預(yù)防高危患者的子癇前期/子癇[1,3]。降壓藥和硫酸鎂分別可用于控制高血壓危象和子癇發(fā)作。與子癇前期/子癇相關(guān)的肝損傷并非進(jìn)行性的，不需要特殊治療。對(duì)于嚴(yán)重者，及時(shí)分娩為快速有效的治療方法。

1.2.2 HELLP綜合征 HELLP綜合征是妊娠期高血壓病的嚴(yán)重并發(fā)癥，發(fā)病率為 0.2%～0.6%，在子癇前期/子癇的患者中發(fā)病率顯著提高，為10%～20%。HELLP綜合征往往在妊娠晚期(28～36周)突然發(fā)病并發(fā)展，也可能在產(chǎn)后早期出現(xiàn)。HELLP綜合征的病理生理學(xué)尚未完全闡明，可能涉及胎盤異常發(fā)育、補(bǔ)體和凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活、血管緊張度增加和血管痙攣、血小板聚集以及血栓烷和前列環(huán)素比例的改變，導(dǎo)致纖維蛋白沉積，門靜脈出血，微泡脂肪浸潤的肝損傷以及肝細(xì)胞壞死[4]。HELLP綜合征的臨床表現(xiàn)不盡相同，上腹痛是最典型的癥狀。孕晚期出現(xiàn)的上腹痛伴惡心、嘔吐者，應(yīng)考慮HELLP綜合征可能。其他癥狀包括持續(xù)劇烈頭痛、嚴(yán)重的高血壓和蛋白尿。實(shí)驗(yàn)室檢查見溶血、肝轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板計(jì)數(shù)減少同時(shí)出現(xiàn)即可診斷該病。如果發(fā)生嚴(yán)重的缺血導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，肝轉(zhuǎn)氨酶可升高至>1000 U/L，嚴(yán)重者可發(fā)生肝破裂。立即分娩是唯一的治療方法，肝轉(zhuǎn)氨酶升高可能會(huì)持續(xù)至產(chǎn)后48 h甚至更長時(shí)間[2]。治療用藥與子癇前期/子癇相似，包括降壓藥、硫酸鎂以及激素。

1.3 妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP) AFLP是罕見的妊娠晚期特異性致死性肝病，發(fā)病率約為1/7000～1/16000，多發(fā)生于妊娠34周后，主要集中在35～37周，少數(shù)發(fā)生在產(chǎn)后[5]。AFLP可能是由線粒體脂肪酸氧化相關(guān)的酶，如線粒體三功能蛋白及其α亞基長鏈3-羥?；?CoA-脫氫酶的突變導(dǎo)致胎兒的線粒體氧化功能障礙，脂肪酸累積引起的[6]。AFLP多表現(xiàn)為無明顯原因的厭食、惡心、嘔吐、腹痛等非特異性癥狀以及進(jìn)行性黃疸和腹水。實(shí)驗(yàn)室檢查主要表現(xiàn)為肝轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、白細(xì)胞升高，凝血功能改變，蛋白尿、低蛋白血癥及腎功能不全。AFLP引起肝衰竭的后續(xù)并發(fā)癥包括肝性腦病、腎功能不全、低血糖、凝血疾病和呼吸衰竭等，病死率極高。危險(xiǎn)因素包括多胎妊娠、子癇前期、男性胎兒和孕婦低BMI水平等[7-9]。肝穿刺病理活檢是診斷AFLP的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其有創(chuàng)性和對(duì)凝血功能的要求，臨床應(yīng)用較少。目前較常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)為Swansea標(biāo)準(zhǔn)[10]。

由于AFLP進(jìn)展迅速，稍有延誤便將增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，立即分娩為該病的首選治療手段。分娩方式多選擇立即剖宮產(chǎn)。盡管采取積極的支持治療，但仍可能進(jìn)展為暴發(fā)性肝衰竭，需要行肝移植。其他治療為針對(duì)肝衰竭并發(fā)癥的支持治療，包括肝性腦病、低血糖、彌散性血管內(nèi)凝血、急性腎衰竭、肝破裂、消化道出血和急性呼吸窘迫綜合征等。男性胎兒、產(chǎn)后診斷為AFLP、胎兒宮內(nèi)死亡、彌散性血管內(nèi)凝血、凝血酶原時(shí)間延長和活化部分凝血活酶時(shí)間延長是母親預(yù)后差的潛在危險(xiǎn)因素。胎兒窘迫和活化部分凝血活酶時(shí)間延長是胎兒死亡的危險(xiǎn)因素[5]。由于AFLP病情進(jìn)展迅速，病死率高，缺乏較有效的保守治療手段，妊娠34周后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)、凝血常規(guī)、肝功能、腎功能等，以期早期診斷，及時(shí)終止妊娠及全面支持治療。

1.4 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積綜合征(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP) ICP是妊娠期膽汁淤積最常見疾病，多發(fā)生在妊娠中期或晚期，其中80%的患者在妊娠30周后發(fā)生，分娩后迅速消退。ICP的發(fā)病率隨種族和地域的不同有較大差異。ICP的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能是遺傳、激素和環(huán)境因素作用[11]。孕晚期雌激素水平升高，肝內(nèi)膽汁淤積加重。最常見的臨床表現(xiàn)是中至重度瘙癢，無皮疹，始于手掌和腳掌，可蔓延至全身，往往在夜間加重。ICP通常在胎兒分娩后48 h內(nèi)消失，但再次懷孕時(shí)發(fā)病率高達(dá)70%。其他癥狀包括黃疸、厭食、乏力和上腹痛。ICP最重要的生化指標(biāo)是血清總膽汁酸水平升高，血清膽汁酸值可能隨妊娠時(shí)間的延長而增加[7,12]?？偰懼?10 μmol/L時(shí)，排除其他疾病，可考慮診斷ICP，總膽汁酸>40 μmol/L時(shí)，早產(chǎn)和胎兒窒息等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加1%～2%?？偰懼?≥100 μmol/L時(shí)，死胎風(fēng)險(xiǎn)增加[13]。肝轉(zhuǎn)氨酶水平可從正常到正常高值10～20倍，可伴膽紅素升高[14]。丙型肝炎患者患ICP的風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)ICP的女性感染HCV的風(fēng)險(xiǎn)增加，但造成這種結(jié)果的原因尚不清楚，因此對(duì)患有ICP的女性進(jìn)行HCV病原學(xué)檢測(cè)是有必要的。

目前尚無可治愈ICP的方法，其治療目標(biāo)是緩解孕婦癥狀，改善實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果并改善胎兒結(jié)局。治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)膽汁酸水平、肝功能、膽紅素及凝血，以評(píng)估治療效果及藥物不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整治療方案。(1)熊去氧膽酸(UDCA)：歐洲肝病學(xué)會(huì)[15]建議UDCA(15 mg·kg-1·d-1)為ICP一線治療藥物。UDCA可通過降低血清膽汁酸、轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素的水平改善瘙癢癥狀。目前尚無UDCA對(duì)人類胎兒的毒副作用以及對(duì)圍產(chǎn)兒遠(yuǎn)期造成不良影響的報(bào)道，妊娠中晚期使用具有良好的安全性。研究[16]表明，UDCA并未使胎兒死亡，早產(chǎn)或胎兒窘迫的發(fā)生率顯著降低。(2)S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine，SAMe)：SAMe可降低ICP患者剖宮產(chǎn)率，延長孕周，尚未發(fā)現(xiàn)SAMe存在對(duì)胎兒的毒副作用以及對(duì)新生兒造成遠(yuǎn)期不良影響，可用于ICP臨床二線用藥或聯(lián)合治療。2015年歐洲肝病學(xué)會(huì)ICP診療指南[15]推薦劑量為1 g/d，靜脈滴注，療程12～14 d；或500 mg，2次/d，口服。(3)降膽酸藥物聯(lián)合治療：對(duì)于重度、進(jìn)行性、難治性ICP患者單用UDCA或SAMe療效可能不理想，加大單藥用量則會(huì)增加藥物副作用，可考慮UDCA 250 mg，3次/d，口服，聯(lián)合SAMe 500 mg，2次/d，靜脈滴注[17]。瘙癢嚴(yán)重者可予以爐甘石洗劑等外用止癢。盡快分娩是治療嚴(yán)重ICP的有效策略。

2 肝病合并妊娠

2.1 HBV感染合并妊娠 HBV母嬰垂直傳播仍是我國HBV慢性感染的主要原因。無保護(hù)性抗體的女性在妊娠期注射HBV疫苗是安全的。HBV感染的孕婦應(yīng)進(jìn)行母嬰阻斷以預(yù)防圍產(chǎn)期HBV的傳播。HBV感染母親所生嬰兒在出生后12 h內(nèi)可予以乙型肝炎免疫球蛋白100 IU肌肉注射，并在出生后12 h內(nèi)接種第1劑HBV疫苗(10 μg)，隨后在出生后1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)完成第2、3劑HBV疫苗的接種(各10 μg)。高病毒載量女性，母嬰阻斷的失敗率較高。美國肝病學(xué)會(huì)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)指南[18-19]建議HBV DNA> 200 000 IU/ml的女性在妊娠晚期(孕齡28～32周)開始抗病毒治療，以降低圍產(chǎn)期母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期應(yīng)慎重選擇抗病毒藥物，恩替卡韋在妊娠期禁止使用，目前認(rèn)為較為安全的妊娠期抗病毒藥物有替諾福韋、拉米夫定和替比夫定。替諾福韋因其高效低耐藥以及妊娠期足夠安全的特點(diǎn)，在臨床應(yīng)用廣泛。替諾福韋與骨密度減低和潛在腎損傷有關(guān)，用藥期間應(yīng)定期監(jiān)測(cè)骨密度和腎功能。美國肝病學(xué)會(huì)及中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)[18-19]指出分娩后當(dāng)天即可停藥，停藥后每3個(gè)月監(jiān)測(cè)肝功能，持續(xù)6個(gè)月。分娩方式應(yīng)遵循產(chǎn)科指征，剖宮產(chǎn)并不能降低HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。在已行免疫預(yù)防的情況下，產(chǎn)后可以母乳喂養(yǎng)。由于母乳中抗病毒藥物的水平較低，產(chǎn)后口服抗病毒藥的母親也可行母乳喂養(yǎng)。

2.2 HCV感染合并妊娠 HCV感染患者的母嬰傳播率為5%～6%，與HIV合并感染后，母嬰傳播率高達(dá)22%。感染HCV的妊娠期婦女大多為慢性無癥狀感染。據(jù)報(bào)道[20-21]，HCV感染與妊娠糖尿病、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、新生兒重癥監(jiān)護(hù)以及ICP有關(guān)。HCV感染母親的分娩方式應(yīng)遵循產(chǎn)科指征。有研究[22]認(rèn)為，胎兒頭皮監(jiān)測(cè)會(huì)增加HCV傳播的風(fēng)險(xiǎn)，故圍產(chǎn)期應(yīng)避免使用此種監(jiān)測(cè)方式。由于HCV抗病毒藥物缺乏妊娠期和哺乳期安全性數(shù)據(jù)，因此，妊娠期和哺乳期的婦女暫不建議使用HCV抗病毒藥物。最近，雷迪帕韋/索磷布韋在HCV感染孕婦中應(yīng)用的Ⅰ期臨床試驗(yàn)[23]結(jié)果顯示，HCV感染孕婦病毒載量可迅速降至檢測(cè)不到，無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。由于當(dāng)前HCV感染已可治愈，孕前行HCV篩查，HCV感染女性抗病毒治療后再懷孕，可有效降低HCV母嬰傳播及妊娠不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 自身免疫性肝病合并妊娠 由于胎兒對(duì)母體的異物性，妊娠會(huì)誘導(dǎo)母體暫時(shí)的免疫耐受，以使母親能夠耐受胎兒所表達(dá)的父源性抗原。因此，自身免疫性疾病往往在妊娠期間緩解?？刂屏己玫淖陨砻庖咝愿尾〔皇侨焉锏慕?，需要密切監(jiān)測(cè)。妊娠期間使用糖皮質(zhì)激素與不良結(jié)局之間無明顯關(guān)系，且疾病控制不佳可能導(dǎo)致不良結(jié)局，因此建議妊娠期間維持免疫抑制治療。分娩后，免疫耐受解除可能使自身免疫性肝病發(fā)作，因此應(yīng)在產(chǎn)后至少6個(gè)月內(nèi)對(duì)母親進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。

2.4 肝硬化合并妊娠 肝硬化女性難以受孕可能與肝硬化患者下丘腦-垂體功能障礙、內(nèi)分泌代謝紊亂，導(dǎo)致閉經(jīng)和無排卵有關(guān)。隨著醫(yī)療水平不斷提高，肝硬化患者病情得以良好控制，肝硬化女性懷孕越來越常見。由于妊娠期有效循環(huán)血量增加，血漿白蛋白濃度下降，妊娠中晚期下腔靜脈受壓使門靜脈壓力增高，腹水和食管靜脈曲張加重。肝硬化女性妊娠期食管靜脈曲張的發(fā)生率高達(dá)30%，在已有食管靜脈曲張的情況下，食管靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)增加至50%～78%。肝硬化女性發(fā)生胎盤早剝、早產(chǎn)和剖宮產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于肝硬化的妊娠期女性，建議孕中期行胃鏡檢查明確是否存在食管靜脈曲張及嚴(yán)重程度[24]。妊娠期食管靜脈曲張破裂出血的治療與非妊娠期患者相似，包括藥物治療及胃鏡下食管靜脈套扎術(shù)等；特利加壓素可以收縮子宮血管及子宮平滑肌，妊娠期禁用。非選擇性β受體阻滯劑可作為妊娠期靜脈曲張破裂出血的預(yù)防措施，用藥期間密切監(jiān)測(cè)彩超和胎心率。妊娠期間腹水和肝性腦病管理同非妊娠期肝硬化患者。

2.5 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)合并妊娠 NAFLD是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)。NAFLD的發(fā)病機(jī)制可能與過多的游離脂肪酸、外周脂肪和肝胰島素抵抗過度的脂毒性、促進(jìn)TNFα和IL-6等炎癥細(xì)胞因子的分泌，使肝星狀細(xì)胞活化，肝臟中的纖維組織沉積有關(guān)。妊娠本身便是一種胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，以確保母體向成長中的胎兒提供充足的碳水化合物。研究[25]發(fā)現(xiàn)，NAFLD女性患者在妊娠期間發(fā)生妊娠高血壓和子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)相較于無NAFLD女性增加2倍，使用阿司匹林可以預(yù)防這種風(fēng)險(xiǎn)。NAFLD與妊娠期糖尿病、早產(chǎn)、胎齡小、剖宮產(chǎn)率和胎兒窘迫等不良妊娠結(jié)局之間無顯著相關(guān)性。一項(xiàng)前瞻性、多中心隊(duì)列研究[26]發(fā)現(xiàn)，低脂聯(lián)素和高硒蛋白-P水平與NAFLD的嚴(yán)重程度相關(guān)，并且是妊娠期糖尿病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

3 小結(jié)與展望

由于妊娠期特異性肝病的發(fā)病率較低，臨床上并不能經(jīng)常見到此類患者，目前肝病科和產(chǎn)科醫(yī)生對(duì)妊娠期特異性肝病的研究較少，許多妊娠期特異性肝病的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。妊娠期特異性肝病的早期臨床表現(xiàn)多不典型，尤其是AFLP，進(jìn)展極為迅速，在臨床工作中難以及時(shí)識(shí)別并診斷,可能會(huì)延誤治療時(shí)機(jī)。因此，對(duì)可以作為早期診斷依據(jù)的血清學(xué)標(biāo)志物研究的需要更加迫切。提高患者健康意識(shí)，妊娠期女性定期監(jiān)測(cè)肝功能變化，有益于及時(shí)發(fā)現(xiàn)并治療?；加谢A(chǔ)肝病的女性懷孕前應(yīng)進(jìn)行全面檢查，積極控制疾病，在疾病控制良好的基礎(chǔ)上妊娠，安全性高，預(yù)后良好。肝硬化女性懷孕前應(yīng)行全面檢查，包括胃鏡檢查明確食管靜脈曲張及嚴(yán)重程度，全面評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)后再懷孕，以期降低妊娠過程中潛在風(fēng)險(xiǎn)。NAFLD為目前最常見肝病，由于NAFLD涉及全身多系統(tǒng)的代謝紊亂，近年來對(duì)NAFLD的研究越來越多，未來對(duì)患有NAFLD的妊娠期女性管理的研究可能會(huì)成為熱點(diǎn)。由于妊娠期涉及母體和胎兒健康的特殊性，在對(duì)妊娠期出現(xiàn)肝損傷的女性進(jìn)行治療方案的選擇時(shí)應(yīng)更加謹(jǐn)慎，產(chǎn)科醫(yī)生和肝病科醫(yī)生信息共享將有利于患者的全面管理。針對(duì)妊娠期肝臟疾病發(fā)病機(jī)制及診治策略的進(jìn)一步研究應(yīng)受到產(chǎn)科醫(yī)生和肝病科醫(yī)生的重視。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：肖鵬負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；巴桃桃、丁夢(mèng)夢(mèng)參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；高沿航負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。