全 卉，江宇泳

1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合中心，北京 100011； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100011

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國酒精性肝病(ALD)的患病率在不斷增加，甚至在其他慢性肝病患者中仍有過量飲酒者，2018年對我國1489例肝病患者飲酒情況調(diào)查顯示，已有肝病患者的飲酒率與酒精依賴率分別高達(dá)60.44%和12.56%，隨著飲酒量的增加，肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增高[1]。慢性酒精暴露通過Toll樣受體使Kupffer細(xì)胞對內(nèi)毒素激活敏感，增強(qiáng)了各種促炎因子的產(chǎn)生，例如IL-1β和TNFα等，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥、壞死和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，肝纖維化進(jìn)展甚至發(fā)生肝硬化。IL-1β與酒精性肝炎的常見臨床表現(xiàn)如發(fā)熱、白細(xì)胞增高均有緊密的聯(lián)系。本文論述了IL-1β的產(chǎn)生、功能，以及作為治療靶點(diǎn)的前景，為臨床研究提供參考。

1 IL-1β的產(chǎn)生

在正常組織中，一般不表達(dá)IL-1β。肝臟IL-1β產(chǎn)生通常需要兩個(gè)信號：第一，Kupffer細(xì)胞中受病原體相關(guān)分子模式刺激，產(chǎn)生未成熟的前IL-1β；隨后，次級信號激活炎性小體，使IL-1β從其前體裂解和成熟[2]。次級信號包括活性氧的產(chǎn)生、線粒體損傷、溶酶體損傷、細(xì)胞膜上形成大的非特異性孔以及胞質(zhì)K+外流[3]。其刺激NLRP3(NOD-like receptor protein 3)等炎性體激活和組裝[4]。炎性小體活化caspase-1通過自身蛋白水解變得活躍，進(jìn)而裂解前IL-1β和前IL-18[5]，并釋放IL-1β[6]。IL-1β的處理和分泌的限速步驟發(fā)生在炎癥小體激活的過程中。非典型性炎癥小體的激活是由caspase-4/11介導(dǎo)的[7]，K+與炎性小體的經(jīng)典與非經(jīng)典激活路徑均有密切關(guān)系。在經(jīng)典途徑中，胞內(nèi)K+濃度下降是caspase-1激活的必要和充分的步驟[3]；在非經(jīng)典路徑中，激活的caspase-11觸發(fā)K+外流，而K+外流是NLRP3激活所必需的[8]。IL-1β在兩種信號的激活與炎癥小體的引導(dǎo)下表達(dá)，從而發(fā)揮其促進(jìn)炎癥的生物學(xué)作用。

2 IL-1β的功能

一方面，低劑量的IL-1β通過誘導(dǎo)基礎(chǔ)性炎癥幫助宿主防御感染，另一方面，作為炎性細(xì)胞因子的IL-1β過度釋放也可以成為疾病進(jìn)展的病因。在對受鼻病毒誘導(dǎo)后哮喘加重的小鼠進(jìn)行研究[9]發(fā)現(xiàn)，在病毒刺激誘導(dǎo)的哮喘發(fā)作時(shí)IL-1β信號通過誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化因子、IL-33的增多來加重哮喘炎癥過程，而在IL-1β缺陷型小鼠中這些細(xì)胞與因子的表達(dá)明顯受到抑制。IL-1β和疾病致病基因的密切聯(lián)系也會誘導(dǎo)疾病的發(fā)生，例如IL-1β通過調(diào)控PCSK9基因的表達(dá)和分泌，影響動(dòng)脈粥樣硬化的形成，這一作用在高脂飲食的小鼠中表現(xiàn)尤為突出[10]。

3 IL-1β在ALD中的作用

急性和慢性酒精暴露都通過Toll樣受體4使肝Kupffer細(xì)胞對內(nèi)毒素的激活更敏感，激活下游信號通路，最終促使轉(zhuǎn)錄因子如刺激核因子-κB等激活，產(chǎn)生各種促炎介質(zhì)如IL-1β、TNFα等[11]，導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥、壞死和脂肪變性；激活肝星狀細(xì)胞(HSC)，產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致肝纖維化[12]。同時(shí)有研究[13]證明，ALD初期腸道通透性增加也與IL-1β有關(guān)。

3.1 IL-1β促進(jìn)ALD中的脂肪變性與炎癥 在健康的肝臟中，炎癥因子在新陳代謝和組織重塑方面發(fā)揮作用，避免免疫系統(tǒng)被過度激活。當(dāng)代謝紊亂時(shí)，炎癥作為最重要的病理表現(xiàn)之一，能促進(jìn)單純肝脂肪變性進(jìn)展為更嚴(yán)重的肝損傷(如脂肪性肝炎、肝硬化)。

有研究[14]在C57BL/6型小鼠中評估了長期酒精喂養(yǎng)的效果，發(fā)現(xiàn)肝臟中發(fā)生了明顯脂肪變性，同時(shí)小鼠血液中IL-1β濃度增加。IL-1β可能通過刺激核因子-κB抑制過氧化物酶體增殖物激活受體α的表達(dá)和活性，促進(jìn)脂肪酸的合成，減少脂肪酸的分解，加重肝臟脂肪沉積[15]。此外IL-1β能通過上調(diào)肝細(xì)胞中的二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶2基因表達(dá)，促進(jìn)脂質(zhì)積累和脂肪酸合成，從而加速肝脂肪變[16]。另一方面，IL-1β促進(jìn)肝脂肪變性的程度也受其他危險(xiǎn)因素的影響，研究[17]顯示，肥胖可上調(diào)巨噬細(xì)胞和炎癥相關(guān)基因表達(dá)，促使IL-1β分泌，進(jìn)而加快肝脂肪變性。

ALD中IL-1β升高是由于caspase-1活性上調(diào)和炎性小體激活，酒精攝入使血清和肝臟中尿酸含量增加，尿酸能激活炎性小體并產(chǎn)生IL-1β[18]。IL-1β進(jìn)而募集、激活肝臟恒定自然殺傷T淋巴細(xì)胞(invariant natural killer T cell，iNKT)，生成TNFα，促進(jìn)中性粒細(xì)胞浸潤，還能通過上調(diào)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子如SREBP1c等的活性刺激脂肪基因的表達(dá)，使游離脂肪酸產(chǎn)生增多，加速脂肪積聚，從而加重酒精性肝損傷[19]。自噬相關(guān)基因被敲除的小鼠在進(jìn)行酒精/脂多糖處理后，與其他組相比，IL-1β因子水平顯著升高，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，提示自噬基因缺失的巨噬細(xì)胞通過放大炎癥小體產(chǎn)生的IL-1β在酒精過量的環(huán)境中造成肝損傷[20]。通過使IL-1受體相關(guān)激酶4激酶失活，可使IL-1β介導(dǎo)的急性期蛋白產(chǎn)生和肝細(xì)胞炎癥基因表達(dá)被抑制，從而減輕肝臟炎性反應(yīng)[21]。同時(shí)，IL-1β還與其他信號因子相互作用來介導(dǎo)組織炎癥。在慢性和急性酒精攝入模型中，IL-17A能加重ALD患者的肝損傷，而IL-17A是由IL-1β通過介導(dǎo)γδT淋巴細(xì)胞而產(chǎn)生的[22]。最近研究[23]顯示，在內(nèi)毒素的影響下，IL-1β/IL-1受體阻滯劑 (interleukin 1 receptor antagonist，IL-1Ra)信號的產(chǎn)生失衡能與Toll樣受體9信號共同作用于相關(guān)肝組織的損傷和炎癥。

3.2 IL-1β促進(jìn)ALD中的肝纖維化 Gaul等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3小體的過度激活釋放炎性小體到細(xì)胞外，HSC在吞噬了炎性小體顆粒之后活化，產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)并逐漸堆積導(dǎo)致瘢痕組織的生成，最終發(fā)展為肝纖維化。

Alegre等[25]發(fā)現(xiàn)，IL-1主要調(diào)控肝損傷到肝纖維化的進(jìn)程。在ALD中，IL-1β促進(jìn)HSC增殖，與小鼠肝纖維化程度有關(guān)[26]。IL-1β以時(shí)間依賴的方式介導(dǎo)IL-1 Ⅰ型受體、c-jun氨基末端激酶和激活蛋白1信號通路，導(dǎo)致纖維化的產(chǎn)生，而這3種通路均和HSC的增殖有密切聯(lián)系[27]。有研究者[28]認(rèn)為IL-1β對HSC的作用主要通過增加活化的HSC存活時(shí)長來促進(jìn)纖維化。IL-1β也可通過使IL-1α mRNA表達(dá)上調(diào)，刺激HSC活化，增加膠原沉積的方式來誘使肝纖維化的發(fā)展[29]。

4 IL-1β作為ALD治療靶點(diǎn)的研究前景

在臨床上，抗IL-1β作為有吸引力的治療策略，針對ALD的炎癥與其他病理變化，引起較多的研究和關(guān)注。目前，已經(jīng)批準(zhǔn)了3種IL-1靶向藥物：IL-1受體拮抗劑Anakinra、可溶性誘騙受體Rilonacept和中和單克隆抗IL-1β抗體Canakinumab[30]。

IL-1Ra作為IL-1β的拮抗劑，由肝細(xì)胞產(chǎn)生。IL-1Ra的體內(nèi)干預(yù)阻斷了IL-1信號，因此能顯著減輕酒精誘導(dǎo)的肝臟炎癥、脂肪變性和損傷[31]。無論是用IL-1Ra阻斷IL-1β信號，減少IL-1β產(chǎn)生，還是特異性沉默Kupffer細(xì)胞中的IL-1β，都能抑制肝臟iNKT的聚集和激活，從而改善酒精性脂肪肝[19]。對小鼠使用IL-1受體拮抗劑Anakinra來抑制IL-1 Ⅰ型受體的表達(dá)可降低肝損傷的嚴(yán)重程度[32]。IL-1Ra還能阻斷大鼠氧自由基的產(chǎn)生，從而阻止肝臟的缺血/再灌注損傷[33]?；贗L-1Ra對于肝臟的多重作用，當(dāng)前，IL-1Ra是在IL-1β靶點(diǎn)治療ALD的主要藥物，同時(shí)廣泛應(yīng)用于其他與IL-1β有關(guān)的炎癥性和腫瘤性疾病。IL-1β介導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境中的炎癥被認(rèn)為在癌癥的侵襲、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移中起主要作用，已有研究[34]開始探討將IL-1受體拮抗劑應(yīng)用于預(yù)防肺癌發(fā)生，雖然在實(shí)驗(yàn)中降低了癌癥的發(fā)生率與死亡率，但是發(fā)生感染與膿毒癥的概率卻增加了。這種兩面性讓阻斷IL-1β作為治療靶點(diǎn)仍需更多臨床及動(dòng)物研究。

Canakinumab是人源性抗IL-1β單克隆抗體，其作用模式為中和IL-1β信號，從而抑制自身免疫性疾病患者的炎癥，當(dāng)前，已投入對痛風(fēng)、Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病、粥樣動(dòng)脈硬化及自身炎癥性發(fā)熱綜合征的治療中[35]。

IL-1β作為促炎介質(zhì)，可調(diào)節(jié)ALD中發(fā)熱、厭食、消瘦、白細(xì)胞升高等臨床表現(xiàn)；通過抑制脂肪酸氧化誘導(dǎo)肝脂肪變性，激活肝臟iNKT，生成TNFα，促進(jìn)炎癥；活化HSC，加速肝纖維化過程。在ALD中的關(guān)鍵作用使之成為有潛力的治療靶點(diǎn)，IL-1β受體拮抗劑已經(jīng)開始在臨床中試驗(yàn)。另一方面，仍有許多與IL-1β相關(guān)的ALD發(fā)病機(jī)制，及其臨床研究尚未得到深入探索。今后仍需對IL-1β在ALD中的作用做更詳盡的研究，使其在臨床中得到更好的應(yīng)用。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：全卉負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn)，資料分析，撰寫論文；江宇泳負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。