呂 超，郭小梅

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，湖北武漢430000）

家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterol‐emia，F(xiàn)H）是一種以血脂代謝障礙為特征的常染色體顯性遺傳疾病，易導(dǎo)致早發(fā)性急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS），給人類(lèi)健康帶來(lái)巨大的威脅。低密度脂蛋白受體（low density lipo‐protein receptor，LDLR）、載 脂 蛋 白B（apolipopro‐tein B）、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein con‐vertase subtilin/kexin 9）等基因的突變是導(dǎo)致FH 的原因［1］。F H 分為雜合子和純合子型，其中雜合子型患病率約為1/200～1/500，純合子的患病率約為1/1 000 000。在許多國(guó)家F H 的患病率可能更高，這是因?yàn)樵谄胀ㄈ巳褐蠪 H 診斷存在嚴(yán)重不足［2，3］。國(guó) 內(nèi) 外 鮮 少 報(bào) 道F H 早 發(fā) 急 性 嚴(yán) 重 冠 脈 病變并長(zhǎng)期隨訪的病例。本文對(duì)2 例F H 早發(fā)A C S病例進(jìn)行了回顧性分析，旨在提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)以便及早診治。

1 病例報(bào)告

病例1，男，23 歲，因間斷胸痛伴喘氣1 年，加重2 周入院；查體無(wú)明顯異常發(fā)現(xiàn)；既往有吸煙史，父母、弟弟均有高脂血癥病史。血生化：總膽固醇9.77 mmol/L，低密度脂蛋白8.18 mmol/L，載脂蛋白B 2.27 g/L；肌鈣蛋白、NT-proBNP 未見(jiàn)異常。心電圖：竇性心律，下壁導(dǎo)聯(lián)T 波倒置。心臟B 超：節(jié)段性室避運(yùn)動(dòng)異常，左室稍擴(kuò)大（53 mm），LVEF 57%?；驒z測(cè)為雜合子型FH，突變基因?yàn)長(zhǎng)D‐LR，突變位點(diǎn)：C.1879>A；冠狀動(dòng)脈造影（coronary angiography，CAG）提示冠狀動(dòng)脈三支嚴(yán)重病變（見(jiàn)表1）。初步診斷：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，不穩(wěn)定型心絞痛，心功能Ⅱ級(jí)（NYHA 分級(jí)）；家族性高膽固醇血癥。治療：考慮患者冠脈血管病變廣泛，暫未行支架植入術(shù)，予以阿司匹林、替格瑞洛、瑞舒伐他汀、依折麥布、培哚普利、比索洛爾等藥物治療，治療1 周后行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)（PCI），詳見(jiàn)表1，術(shù)后治療同前。

病例2，男，25 歲，因胸悶7 d 就診于本院。7 d前曾因上呼吸道感染就診于當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院，予以抗生素治療后未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，遂到本院急診，急診以“胸悶待查，爆發(fā)性心肌炎”收入院。入院時(shí)血壓90/50 mmHg，查體雙側(cè)肘關(guān)節(jié)可見(jiàn)黃色脂肪瘤，且皮膚破潰，雙肺聽(tīng)診可聞及濕啰音。既往有吸煙飲酒史、高脂血癥病史，曾服用他汀類(lèi)藥物，父母均有高脂血癥病史。血生化：谷丙轉(zhuǎn)氨酶154 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶55 U/L，肌酐136 μmol/L，eGFR 55.4 mL/min/1.73 m2，總膽固醇9.14 mmol/L，甘油三酯1.31 mmol/L，高密度脂蛋白0.33 mmol/L，低密度脂蛋白7.50 mmol/L，載脂蛋白A1 0.29 g/L，載脂蛋白B 1.71 g/L，高敏心肌肌鈣蛋白Ⅰ11.0 pg/mL，NTproBNP 10 003 pg/mL；心電圖：竇性心律，下壁、前側(cè)壁異常Q 波，前壁、前側(cè)壁導(dǎo)聯(lián)ST-T 呈缺血型改變；心臟B 超：左心增大（左房39 mm，左室62 mm），左室收縮功能減低（LVEF 29%）；基因檢測(cè)為雜合子型FH，突變基因?yàn)長(zhǎng)DLR，突變位點(diǎn)：C.1879>A/G；CAG 檢查結(jié)果見(jiàn)表1。診斷：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，非ST 段抬高型心肌梗死，心功能Ⅲ級(jí)（killip 分級(jí)）；家族性高膽固醇血癥；肺部感染；腎功能不全；肝功能不全?？紤]患者病情危重?cái)M擇期行PCI 術(shù)，予以抗感染、利尿、強(qiáng)心、升壓、改善心肌供血、降脂穩(wěn)定斑塊、抗血小板聚集、改善心室重構(gòu)及其他對(duì)癥支持治療?；颊卟∏榉€(wěn)定后分次在我院行PCI 術(shù)，詳見(jiàn)表1。兩例患者隨訪及復(fù)查血脂情況見(jiàn)表2。

表1 患者冠狀動(dòng)脈造影和支架植入情況Tab 1 Information on coronary artery angiography and stent implantation

表2 患者隨訪及復(fù)查血脂情況Tab 2 Follow-up and review of blood lipid

2 討論

FH 是導(dǎo)致低密度脂蛋白膽固醇（low-density li‐poprotein cholesterol，LDL-c）水平長(zhǎng)期升高的原因，是早發(fā)ACS 常見(jiàn)的遺傳病因。雖然早發(fā)ACS 較少見(jiàn)，但有研究發(fā)現(xiàn)在FH 患者中，約46.3%的患者有早發(fā)冠狀動(dòng)脈疾病的家族史［4］。據(jù)報(bào)道，F(xiàn)H 診斷率嚴(yán)重不足，在大多數(shù)國(guó)家的診斷率小于1%，其中包括中國(guó)大陸、臺(tái)灣、香港等地區(qū)；同時(shí)大多數(shù)FH 患者也未得到充分的治療或治療不及時(shí)［2，5-7］。FH 患者在接受ACS 治療之前，只有40%～70%的患者接受了降脂藥物治療［8］。在本研究中，2 例患者均有高脂血癥的家族史，但都未能引起患者的重視。病例2 雖然得到了初步治療，其治療并不充分。兩例患者分別于23 歲、25 歲發(fā)生ACS，可見(jiàn)FH 易導(dǎo)致早發(fā)ACS。本文中的病例2 有感染病史，血壓低，心電圖、肌鈣蛋白、NT-proBNP 異常，如未進(jìn)行CAG 檢查，具有這些特征的年輕患者易被誤診為爆發(fā)性心肌炎。因此，在臨床診療中應(yīng)仔細(xì)進(jìn)行體格檢查、詢(xún)問(wèn)病史，及時(shí)完善CAG 等檢查以免出現(xiàn)錯(cuò)誤判斷而延誤治療。

根據(jù)2019 年ESC/EAS 血脂異常管理指南［9］的建議，成人FH 患者合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，其LDL-C 的目標(biāo)值應(yīng)低于1.4 mmol/L。文中病例2 經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)3 年的聯(lián)合降脂治療后，血脂水平未達(dá)到指南建議的目標(biāo)值（LDL-C<1.4 mmol/L）。除了藥物聯(lián)合治療外，對(duì)于頑固的血脂水平，可選擇脂蛋白單采血液分離術(shù)、肝臟移植等方法。LD‐LR 是FH 最常見(jiàn)的突變基因，與無(wú)突變和LDL-C水平較低的患者相比，LDLR 突變且高水平LDL-C的家族性高膽固醇血癥患者可能會(huì)顯著增加ACS患者出院后心血管事件復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［10，11］。本研究分析的2 例患者基因檢測(cè)均為L(zhǎng)DLR 基因突變，且在隨訪期間出現(xiàn)低血壓，胸痛、胸悶。因此，如患者存在基因突變的情況，應(yīng)密切關(guān)注患者出院后心血管事件復(fù)發(fā)的情況。

ACS 包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST 段抬高型心肌梗死、ST 段抬高型心肌梗死等，2 例患者心電圖均未出現(xiàn)ST 段抬高的情況，1 例被診斷為不穩(wěn)定型心絞痛，另1 例被診斷為非ST 段抬高型心肌梗死，都屬于急危重癥。雖然目前ACS 經(jīng)PCI 治療后，死亡率已得到明顯改善，但術(shù)后仍需加強(qiáng)對(duì)血脂的管理，尤其是FH 患者。經(jīng)CAG 檢查證實(shí)，2 例患者冠狀動(dòng)脈均為三支嚴(yán)重病變，分次為患者進(jìn)行了PCI術(shù)，最終2 例患者各植入6 枚支架。研究表明，膽固醇水平是冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的危險(xiǎn)因素［12］，該2 例患者術(shù)后均出現(xiàn)不同程度的支架內(nèi)再狹窄，可能與其高膽固醇水平相關(guān)。經(jīng)過(guò)藥物治療、飲食管理、適度鍛煉等方式，隨訪3 年后發(fā)現(xiàn)2 例患者生活質(zhì)量高且能從事正常工作。

國(guó)外多個(gè)國(guó)家已開(kāi)始對(duì)FH 采取系統(tǒng)化管理，但在國(guó)內(nèi)，F(xiàn)H 仍未得到充分認(rèn)識(shí)，同時(shí)病人也缺乏對(duì)該疾病的了解。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、有效治療，并積極處理并發(fā)的嚴(yán)重冠脈病變對(duì)降低FH 患者早發(fā)ACS 的風(fēng)險(xiǎn)以及改善患者的預(yù)后至關(guān)重要。對(duì)家族性高膽固醇血癥進(jìn)行系統(tǒng)化管理已迫在眉睫。