崔國艷，鄭 雯，張麗偉

(遼陽市中心醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 遼寧 遼陽 111000)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)是因冠狀動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊破裂、脫落以及出血形成血栓導(dǎo)致的心肌急性缺血綜合征。急性心律失常是重癥ACS患者最為常見的并發(fā)癥之一，近年來有研究發(fā)現(xiàn)該合并癥的發(fā)病過程是多因素參與的結(jié)果，其中自由基產(chǎn)生和炎性因子的釋放會(huì)進(jìn)一步破壞斑塊、加劇病情[1]。胺碘酮是常用抗心律失常藥物，但是部分患者服藥后會(huì)出現(xiàn)QT間期延長、甲狀腺功能異常等反應(yīng)而終止使用[2]。胺碘酮導(dǎo)致QT間期延長則反映復(fù)極化延長，有可能是達(dá)到治療濃度的征象，也可能是毒性效應(yīng)[3]。在《2018歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)胺碘酮相關(guān)甲狀腺功能障礙的管理指南》[4]中指出胺碘酮會(huì)導(dǎo)致包括甲狀腺功能減退(AIH)、甲狀腺功能亢進(jìn)(AIT)等不良現(xiàn)象，嚴(yán)重者可能會(huì)危及患者的生命。目前《心律失常緊急處理專家共識(shí)》[5]將胺碘酮作為首選，在胺碘酮不能應(yīng)用時(shí)推薦使用利多卡因。近年研究報(bào)道，瑞舒伐他汀可改善患者心肌功能，具有良好的抗心律失常作用[6]。本研究旨在探討利多卡因與瑞舒伐他汀聯(lián)合用藥在不耐受胺碘酮的ACS伴急性心律失常患者治療中的價(jià)值，期望能夠?yàn)椴煌愋突颊叩闹委熖峁椭?/p>

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2014年4月-2018年4月間收治的ACS伴急性心律失?；颊?10例，按照治療方法分成2組，對(duì)照組55例，男性37例，女性18例，年齡52～74歲，平均(61.72±5.24)歲，病程在8個(gè)月～2年，平均(13.40±2.28)個(gè)月；Killip-Ⅰ級(jí)者27例、Ⅱ級(jí)18例、Ⅲ級(jí)10例；觀察組55例，男性34例，女性21例，年齡50～77歲，平均(62.04±5.12)歲，病程在10個(gè)月～2.2年，平均(13.36±2.40)個(gè)月；Killip-Ⅰ級(jí)者29例、Ⅱ級(jí)17例、Ⅲ級(jí)9例，兩組基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國心臟病學(xué)會(huì)(American College of Cardiology, ACC)制定的《急性冠狀動(dòng)脈綜合征指南》[7]中診斷標(biāo)準(zhǔn)者；心電圖檢查顯示室速、心房顫動(dòng)等心律失常指征者；無法緊急行PCI治療者；胺碘酮治療后3～7d后出現(xiàn)心電圖QT間期延長、甲狀腺功能亢進(jìn)或減退等異常現(xiàn)象，停藥后癥狀有所改善者[8]；患者及家屬對(duì)實(shí)驗(yàn)知情且自愿簽署授權(quán)書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神疾病導(dǎo)致交流障礙患者，伴有肝腎等臟器功能損傷者；合并實(shí)體或血液惡性腫瘤者, 伴系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺功能亢進(jìn)等自身免疫性疾病，合并機(jī)體感染性疾病者。

1.3方法 對(duì)照組：均常規(guī)行溶栓、抗凝(低分子肝素)治療，溶栓劑為尿激酶(建議劑量為150萬U，30分鐘內(nèi)靜脈滴注)，低分子肝素皮下注射7500～1萬U，12h/次。同時(shí)給予利多卡因，初始取50 mg利多卡因靜脈注射，10分鐘內(nèi)注射完畢。之后給予10 mg/0.5 mg/kg靜脈推注治療，至患者室性期前收縮消失，再給予1～4 mg/min靜脈滴注。

觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，加用瑞舒伐他汀口服治療，依據(jù)患者心血管危險(xiǎn)性調(diào)整劑量，初始劑量5 mg/(次·d)，無異常后逐漸調(diào)整至20 mg/d。兩組均連續(xù)治療8周。

1.4觀察指標(biāo) (1)血清炎性因子檢測。于治療前、治療后清晨空腹?fàn)顟B(tài)抽肘靜脈血液3 ml，3 000 r/min離心10 min，取上層血清使用ELISA法測定細(xì)胞腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供，嚴(yán)格遵照說明書操作。(2)心率變異指標(biāo)。采用深圳博英BI9900系列動(dòng)態(tài)心電圖工作站進(jìn)行24h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測，采集24h動(dòng)態(tài)心電信號(hào)，計(jì)算RR間期總體標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、RR間期平均值標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、相鄰RR 間期差值均方根(RMSSD)、相鄰竇性RR間期差值超過50 ms心搏百分比(pNN50)。(3)超氧化物歧化酶檢測。在治療前1 d、治療結(jié)束時(shí)測定黃嘌呤氧化酶法測定血清中超氧化物歧化酶(SOD)、使用硫代巴比妥酸法測定丙二醛(MDA)水平變化。

1.5療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中華醫(yī)學(xué)會(huì)AMI診斷與治療指南(2014版)》[8]中判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，顯效：成對(duì)室性期前收縮、非持續(xù)性室性心動(dòng)過速消失，室性期前收縮減少≥90%；有效：成對(duì)室性期前收縮、非持續(xù)性室速減少≥80%，或室性期前收縮降幅在50～90%間；無效：成對(duì)室性期前收縮、非持續(xù)性室速減少<80%, 室性期前收縮降幅<50%。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 連續(xù)治療8周后，觀察組總有效率高于對(duì)照組(P=0.047)，見表1。

表1 兩組治療總有效率比較[例(%)]

2.2兩組心率變異性(HRV)指標(biāo)比較 兩組治療前HRV無明顯差異(P>0.05)；治療后兩組HRV指標(biāo)均明顯提高，且組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組血清炎性因子水平比較 治療前兩組hs-CRP、TNF-α水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組hs-CRP、TNF-α水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表2 兩組HRV比較

表3 兩組血清炎性因子水平變化

2.4兩組SOD和MDA水平比較 治療前兩組SOD和MDA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后觀察組SOD水平均高于對(duì)照組，MDA水平低于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組SOD、MDA水平比較

3 討 論

ACS嚴(yán)重缺血時(shí)，心肌細(xì)胞電活動(dòng)和能量代謝紊亂導(dǎo)致心肌復(fù)極不均一性，血液中兒茶酚胺濃度、脂肪酸濃度異常升高，心肌自律收縮受阻而產(chǎn)生心律失常。胺碘酮是一種多通道阻斷劑，能夠表現(xiàn)出Ⅰ～Ⅳ類抗心律失常藥物的電生理作用，是臨床上ACS心律失?；颊呤走x治療藥物[9-10]，但Ⅱ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯、甲狀腺功能異常以及病態(tài)竇房結(jié)綜合征是胺碘酮使用的禁忌證[11]。對(duì)于不能耐受胺碘酮的ACS伴急性心律失?；颊?，選擇一種效用類似、安全性高的藥物成為研究的重點(diǎn)。

利多卡因是1B類抗心律失常藥物，作用于希-浦肯野纖維系統(tǒng)及心室肌細(xì)胞，能夠降低浦肯野纖維自律性，加速鉀離子外流，并且縮短動(dòng)作電位時(shí)程，延長有效不應(yīng)期，因此可以作為胺碘酮的替代品改善惡性心律失常的癥狀[12]。瑞舒伐他汀可通過結(jié)合三羥基三甲基戊二酰輔酶A還原酶，抑制酶還原活性而有效調(diào)節(jié)脂代謝，有助于血管內(nèi)皮功能改善，減少心肌缺血損傷程度并對(duì)缺血心肌灌注，有效調(diào)節(jié)心肌肌膜生脂肪酸的成分和生化特性，促進(jìn)跨膜離子通道的穩(wěn)定性，發(fā)揮改善心肌傳導(dǎo)和興奮性作用，有效減少心律失常的發(fā)生[6]。兩種藥物發(fā)揮協(xié)同作用，可有效提高抗心律失常的臨床療效。

ACS患者普遍存在自主神經(jīng)系統(tǒng)功能受損的情況。ACS患者發(fā)生心臟不良事件與迷走神經(jīng)張力降低有關(guān)，當(dāng)迷走神經(jīng)張力下降導(dǎo)致對(duì)抗交感神經(jīng)張力作用減弱，使交感神經(jīng)活動(dòng)處于明顯優(yōu)勢，則會(huì)導(dǎo)致心肌電活動(dòng)穩(wěn)定性下降，從而增加折返性心室顫動(dòng)、心動(dòng)過速現(xiàn)象誘發(fā)急性心律失常[13-14]。HRV是評(píng)估心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的有效指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組HRV指標(biāo)均明顯提高，且觀察組HRV改善程度優(yōu)于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥在逆轉(zhuǎn)心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙方面具有積極作用，可能與瑞舒伐他汀能夠調(diào)節(jié)心肌興奮性、改善心肌缺血等重要作用有關(guān)。張輝等[15]表示，瑞舒伐他汀能夠改善心肌血管內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)心肌膜脂肪酸水平，穩(wěn)定跨膜離子通道，通過抑制心肌興奮性和離子傳導(dǎo)效率來緩解心肌損傷，與本研究結(jié)論一致。

ACS伴急性心律失?；颊呱窠?jīng)內(nèi)分泌過度激活，并且出現(xiàn)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)的相互作用，再加上神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)共同參與心律失常的發(fā)生和進(jìn)展。CRP是冠狀動(dòng)脈硬化患者冠狀動(dòng)脈不良事件和預(yù)后的主要預(yù)測因素[16]，人們發(fā)現(xiàn)ACS急性心律失常患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞活化后會(huì)分泌大量TNF-α以及白細(xì)胞介素(IL)，誘導(dǎo)干細(xì)胞生成更多的CRP，而CRP與脂蛋白結(jié)合激活補(bǔ)體系統(tǒng)致使心肌細(xì)胞損傷[17-18]。已有研究認(rèn)為，他汀類藥物具有降脂作用，并且抑制黏附因子并上調(diào)內(nèi)皮一氧化氮(NO)的合成，降低超氧化物、γ干擾素、TNF-α等炎性因子的釋放[19]。許長青等[20]研究報(bào)道，應(yīng)用瑞舒伐他汀治療急性腦梗死，可顯著降低血清炎癥細(xì)胞因子高遷移率組蛋白1、白介素等炎癥介質(zhì)濃度，有助促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。蘭振和等[6]研究指出，舒伐他汀藥物可降低ACS合并心律失?；颊哐装Y因子水平。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后炎性因子水平均明顯下降，觀察組CRP、TNF-α降幅顯著高于對(duì)照組，說明瑞舒伐他汀聯(lián)合利多卡因可更好地消除機(jī)體炎性因子，與上述研究結(jié)論一致。

氧自由基與心律失常發(fā)生密切相關(guān)[21-22]。活性氧(ROS)在心律失常中發(fā)揮巨大作用，ROS升高對(duì)心肌細(xì)胞內(nèi)Na+電流的影響是導(dǎo)致急性心律失常的主要機(jī)制；此外氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致心肌動(dòng)作電位傳導(dǎo)屏障發(fā)生折返，導(dǎo)致心律失常發(fā)生。SOD是一種可有效清除機(jī)體氧化自由基的抗氧化酶，能夠通過降低氧自由基水平來緩解心肌細(xì)胞和血管平滑肌損傷。MDA是生物體內(nèi)自由基作用于脂質(zhì)產(chǎn)生過氧化反應(yīng)最終產(chǎn)物，同樣是反映機(jī)體氧自由基水平的重要指標(biāo)之一。氧自由基會(huì)延長心肌電位時(shí)程，同時(shí)引起早期去極化，減慢心肌細(xì)胞去極化速度和降低其興奮性誘使急性心律失常發(fā)生[23]。本研究結(jié)果顯示治療后兩組SOD水平均明顯升高，而MDA水平則顯著下降，提示經(jīng)治療后患者機(jī)體氧自由基水平明顯減少；觀察組兩項(xiàng)指標(biāo)變化幅度更為明顯，可能是因?yàn)槿鹗娣ニ∧軌蛱岣呖寡趸烙饔?，提升自由基清除能力?/p>

綜上所述，不耐受胺碘酮的ACS伴急性心律失?；颊咝欣嗫ㄒ蚵?lián)合瑞舒伐他汀治療能夠通過消除機(jī)體炎性因子、穩(wěn)定心肌電位、調(diào)節(jié)HRV等相關(guān)作用機(jī)制，有效改善心律失常癥狀，提升治療效果。