趙 青,高 超,王 欣,王唯一,鄭華城
(1.河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北省兒童醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,河北 石家莊 050031;2.河北醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,河北 石家莊 050000)
共濟(jì)失調(diào)是兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病相對(duì)常見(jiàn)的臨床表現(xiàn),其體征不難發(fā)現(xiàn),年長(zhǎng)兒常表現(xiàn)為走路不穩(wěn)、意向性震顫等,嬰兒或幼兒可能僅表現(xiàn)為坐立不穩(wěn),不能行走或拒絕行走[1]。兒童共濟(jì)失調(diào)鑒別診斷廣泛,臨床易誤診、漏診,其病變部位可以是小腦、額葉、本體感覺(jué)(周圍神經(jīng)、脊髓)或者內(nèi)耳、前庭[2]。仔細(xì)的查體及詳細(xì)的詢問(wèn)病史有助于尋找病因。共濟(jì)失調(diào)不同的發(fā)病過(guò)程及伴隨癥狀提示應(yīng)考慮的鑒別診斷不同,如:急性共濟(jì)失調(diào)合并偏癱的患兒提示急性播散性腦脊髓炎可能;慢性進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)合并發(fā)育落后則提示遺傳代謝性疾病可能,本文將根據(jù)病程的不同來(lái)分別闡述兒童共濟(jì)失調(diào)常見(jiàn)的鑒別診斷。
1.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染后炎癥反應(yīng)
1.1.1感染后急性小腦性共濟(jì)失調(diào)(APCA) 是兒童最常見(jiàn)的急性共濟(jì)失調(diào)病因,其發(fā)病機(jī)制是各種急性感染后自身免疫反應(yīng)所引起的小腦損害。兒童1~4歲多見(jiàn),約80%的患者在共濟(jì)失調(diào)前1~3周有前驅(qū)感染史。多繼發(fā)于水痘、腮腺炎、手足口、麻疹、風(fēng)疹、結(jié)核等傳染病感染后。其他病原體包括埃博斯坦(EB)病毒、支原體、流感病毒、單純皰疹病毒、微小病毒B19[3]、傷寒桿菌[4]等。腦脊液常規(guī)檢查多無(wú)明顯異常,可表現(xiàn)為蛋白和細(xì)胞輕度增高,少數(shù)患兒腦脊液中可見(jiàn)寡克隆區(qū)帶。有研究顯示在水痘[5]、EB病毒[6]和支原體感染[7]后免疫球蛋白G和免疫球蛋白M對(duì)小腦浦肯野細(xì)胞有反應(yīng),這為此類患兒接受免疫治療提供支持。影像學(xué)檢查多數(shù)是正常的,這可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染后其他炎癥反應(yīng)相鑒別。該病預(yù)后良好,多數(shù)在1周內(nèi)好轉(zhuǎn),少數(shù)在3~4個(gè)月內(nèi)完全恢復(fù),個(gè)別病例共濟(jì)失調(diào)、震顫、構(gòu)音障礙等癥狀持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間,成為后遺癥,極少數(shù)患兒可有復(fù)發(fā)。
1.1.2感染后急性小腦炎 是一種感染后小腦綜合征,早期對(duì)這一術(shù)語(yǔ)的描述并沒(méi)有與APCA區(qū)分開(kāi)。Horowitz等[8]在1991年報(bào)道了1例患有嚴(yán)重共濟(jì)失調(diào)癥合并腦炎以及CT和MRI顯示小腦水腫的患兒,首次援引了急性小腦炎來(lái)描述一個(gè)在影像學(xué)上有明顯小腦水腫特征的共濟(jì)失調(diào)綜合征。此類患者M(jìn)RI最具特征性的表現(xiàn)是小腦彌漫性腫脹,常合并腦積水或扁桃體疝,嚴(yán)重時(shí)可危及生命,需要手術(shù)減壓[9]。因此,感染后急性小腦炎和APCA是兩種不同的疾病,前者的診斷主要應(yīng)用于影像學(xué)上提示小腦嚴(yán)重水腫的病例。
1.1.3急性播散性腦脊髓炎(ADEM) ADEM是一種免疫介導(dǎo)的、廣泛累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)的特發(fā)性炎癥脫髓鞘疾病,常見(jiàn)于兒童與青少年,往往與感染、疫苗接種有關(guān)。兒童發(fā)病率約為0.4/10萬(wàn),平均年齡為6.5歲,其中64%的患者年齡在2~10歲之間[10]。共濟(jì)失調(diào)是ADEM的常見(jiàn)臨床特征。在一項(xiàng)為期12年的前瞻性研究中,84例ADEM患者中有42例(50%)患者有共濟(jì)失調(diào),64例(76%)患者有偏癱,58例(69%)患者有腦病,其中16例進(jìn)展為昏迷[11]。ADEM的MRI常表現(xiàn)為白質(zhì)內(nèi)不對(duì)稱的、多發(fā)片狀和(或)點(diǎn)狀病灶,病變可以同時(shí)累及腦干、基底節(jié)區(qū)或皮層[12]。典型的ADEM在臨床上容易與APCA相鑒別,因?yàn)榍罢咄ǔ0橛芯衷钚陨窠?jīng)功能缺損癥狀,不能用發(fā)熱解釋的腦病以及特征性的影像學(xué)成像。
1.1.4Miller Fisher綜合征(MFS)和Biekerstaf 腦干腦炎(BBE) 目前認(rèn)為MFS是急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(AIDP)的變異型,約占AIDP患者的5%。典型的MFS以共濟(jì)失調(diào)、腱反射減退和眼外肌麻痹三聯(lián)征為主要臨床表現(xiàn)。BBE的臨床表現(xiàn)為進(jìn)展性的眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)及意識(shí)障礙,以中樞神經(jīng)受損為主,部分患者的頭顱MRI檢查中出現(xiàn)中腦、橋腦、延髓、丘腦、小腦或胼胝體T2WI高信號(hào)。Odaka等[13]在2001年通過(guò)對(duì)194例抗GQ1b IgG抗體陽(yáng)性患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn),MFS、伴眼外肌麻痹的GBS、BBE和急性眼外肌麻痹具有相同的自身免疫機(jī)制,是關(guān)系密切的連續(xù)性疾病,首次提出了“抗GQ 1b抗體綜合征”這一術(shù)語(yǔ)。隨后的多個(gè)臨床研究及免疫組化研究均表明抗GQ 1b抗體綜合征是空腸彎曲菌、流感嗜血桿菌等感染誘導(dǎo)產(chǎn)生抗GQ 1b抗體,并與動(dòng)眼、滑車、展神經(jīng)、四肢肌梭和腦干的GQ 1b結(jié)合,導(dǎo)致中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累,表現(xiàn)為眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)和意識(shí)障礙為特征的自身免疫性連續(xù)性疾病譜[14-15]。因此,MFS和BBE是有著相同發(fā)病機(jī)制和不同臨床表現(xiàn)的疾病。治療上均采用血漿置換和靜脈注射丙種球蛋白。此類疾病預(yù)后良好,部分患者呈自限性,但并發(fā)癲癇、肺水腫及腦干損害引起的意識(shí)障礙患者有死亡風(fēng)險(xiǎn)。
1.2藥物中毒 藥物中毒是兒童急性共濟(jì)失調(diào)的常見(jiàn)原因。1~3歲兒童藥物中毒的發(fā)生率最高,以誤服為主,其中以神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜、安眠、抗驚厥及抗精神病藥物居多[16]。張建軍等[17]對(duì)178例兒童急性共濟(jì)失調(diào)病因分析表明有44例患兒因藥物中毒引起。目前報(bào)道最多可引起共濟(jì)失調(diào)的藥物是苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、地西泮、甲氧氯普胺、氟哌啶醇[18]。有報(bào)道顯示托吡酯用至200~1 000 mg/d時(shí),約有16%患者出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)[19]。國(guó)外亦有文獻(xiàn)報(bào)道右美沙芬用量>15 mg/d時(shí)可出現(xiàn)持續(xù)性的共濟(jì)失調(diào)及眼球震顫,國(guó)內(nèi)尚無(wú)此類報(bào)道[20]。因此,在接診急性共濟(jì)失調(diào)患兒時(shí),應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史、近期患兒及家庭成員服藥史。若有癲癇病史的患兒,出現(xiàn)急性共濟(jì)失調(diào),應(yīng)首先考慮是否為抗癲癇藥物過(guò)量、中毒所致,盡快完善血藥濃度。抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征患兒有近期服用氟哌啶醇史,出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào),應(yīng)考慮是否為該藥過(guò)量、中毒所致。
1.3腦血管病 兒童腦血管病發(fā)病率很低,約為3~15/10萬(wàn),但后果嚴(yán)重,病死率約為0.34/10萬(wàn),是兒童十大病死原因之一[21]。兒童腦血管病分缺血性卒中和出血性卒中,累及小腦時(shí)可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào),常見(jiàn)的病因有椎基底動(dòng)脈閉塞、椎動(dòng)脈夾層、海綿狀血管瘤、靜脈竇血栓形成或后顱窩的動(dòng)靜脈血管畸形。單側(cè)小腦受損時(shí)出現(xiàn)同側(cè)肢體共濟(jì)失調(diào)。急性共濟(jì)失調(diào)可能是小腦卒中患兒最初或最主要的表現(xiàn),頭痛和嘔吐是常見(jiàn)的伴隨癥狀,雖然此類疾病發(fā)病率低,但早期診斷至關(guān)重要。
1.4后顱窩腫瘤、膿腫及外傷 兒童期顱內(nèi)腫瘤約有50%~60%位于后顱窩,常見(jiàn)的有星形細(xì)胞瘤、髓母細(xì)胞瘤、室管膜瘤等,腫瘤生長(zhǎng)的部位多位于小腦半球、蚓部、四腦室及腦干[22]。由于后顱窩腫瘤的直接壓迫,早期即可出現(xiàn)腦脊液循環(huán)通路的梗阻,因此,頭痛、嘔吐等顱內(nèi)壓增高征象是兒童后顱窩腫瘤早期出現(xiàn)的最常見(jiàn)、最重要的臨床表現(xiàn)特征。除外后顱窩腫瘤,小腦膿腫及外傷后血腫均可出現(xiàn)急性共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)。
1.5眼球陣攣-肌陣攣綜合征(OMS) OMS是一種罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病,常與惡性腫瘤相關(guān),在兒童以神經(jīng)母細(xì)胞瘤(NB)多見(jiàn),臨床表現(xiàn)為眼球陣攣、肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)、行為改變及睡眠障礙等。自Kinsbourne于1962年首次報(bào)道本病以來(lái),國(guó)內(nèi)外關(guān)于本病的報(bào)道逐漸增多。OMS發(fā)病率兒童多于成人,以嬰幼兒多見(jiàn),平均發(fā)病年齡約為20個(gè)月。OMS分為副腫瘤性O(shè)MS和特發(fā)性O(shè)MS,其發(fā)病機(jī)制均與自身免疫有關(guān)。在兒童OMS患者合并NB約占50%,而兒童NB中OMS的發(fā)病率約2%~3%[23]。此外,OMS的發(fā)生還與感染、中毒等因素有關(guān)。OMS患者的血清及腦脊液中均發(fā)現(xiàn)許多自身抗體,提示這種疾病與體液免疫相關(guān),但目前仍缺乏特異性抗體,且部分患者自身抗體檢測(cè)為陰性[24],未知的抗體可能仍然存在,因此今后的研究應(yīng)著重于應(yīng)用與自身免疫性腦炎和細(xì)胞表面抗原不同的方法來(lái)鑒定OMS的免疫學(xué)機(jī)制。Pranzatelli等[25]發(fā)現(xiàn)大部分OMS患兒的CSF細(xì)胞數(shù)正常,但CD4/CD8比值下降,這提示細(xì)胞免疫也參與了OMS的發(fā)病機(jī)制。目前尚未有報(bào)道顯示OMS有遺傳傾向。從腫瘤本身來(lái)說(shuō),NB相關(guān)的OMS患兒相對(duì)于無(wú)OMS的NB患兒,其腫瘤的組織分級(jí)、 MYCN 拷貝及生物學(xué)表現(xiàn)相對(duì)要好,腫瘤病死率較低[23],但OMS本身的遠(yuǎn)期預(yù)后不好,>50%的患兒會(huì)遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[26],最常見(jiàn)的是語(yǔ)言障礙,且易復(fù)發(fā),需長(zhǎng)期治療。有報(bào)道稱,OMS診斷與治療間隔超過(guò)2個(gè)月的患兒更易出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[27]。NB與OMS的嚴(yán)重性無(wú)關(guān),且與OMS發(fā)生的先后也無(wú)一定關(guān)系。因此,早期診斷、早期治療、長(zhǎng)期隨訪是改善此病預(yù)后的關(guān)鍵。
1.6心因性疾病 兒童心因性疾病是指無(wú)器質(zhì)性疾病基礎(chǔ),由心理因素引起的一類疾病,其特點(diǎn)為臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,易于誤診,近年來(lái)兒童心因性疾病發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)。Wassmer 等[28]在一項(xiàng)研究中評(píng)估103例后天步態(tài)障礙的患兒,其中8例患有特發(fā)性共濟(jì)失調(diào),年齡在10~15歲之間,所有患有特發(fā)性步態(tài)障礙的兒童都有明顯的缺課行為。國(guó)內(nèi)亦有報(bào)道心因性疾病誤診為急性小腦共濟(jì)失調(diào)病例,學(xué)習(xí)壓力過(guò)重是導(dǎo)致兒童心因性疾病的重要因素[29]。此類患兒心理治療有效率達(dá)90%,但部分患兒療效不穩(wěn)定。臨床接診醫(yī)師應(yīng)對(duì)本病引起重視,進(jìn)行相應(yīng)的輔助檢查以除外器質(zhì)性病變,仔細(xì)觀察患兒癥狀的變化特點(diǎn),同時(shí)對(duì)患兒心理及社會(huì)背景充分了解,才能對(duì)該病做出有說(shuō)服力的判斷,另外更應(yīng)長(zhǎng)期隨訪觀察避免誤診器質(zhì)性疾病。
EA是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病,通常為離子通道基因突變所致,臨床表現(xiàn)以發(fā)作性的小腦共濟(jì)失調(diào)或平衡障礙為主,可伴隨眩暈、構(gòu)音障礙、癲癇、肌纖維顫搐、眼震等癥狀,發(fā)作時(shí)間持續(xù)數(shù)秒至數(shù)小時(shí)不等。自1946年P(guān)arker首次報(bào)道了該病以來(lái),隨著分子遺傳學(xué)的不斷發(fā)展,越來(lái)越多的亞型被人類認(rèn)識(shí),截止到目前已發(fā)現(xiàn)EA1~8個(gè)亞型[30-31]。該病發(fā)病率低,早期容易被誤診為癲癇、后循環(huán)缺血、重癥肌無(wú)力等疾病。接診此類患兒應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)其家族史、臨床表現(xiàn),完善基因檢測(cè)確定病因。該病嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量,但早期診斷、早期治療,預(yù)后良好。 見(jiàn)表1。
表1 不同類型EA基因、臨床表現(xiàn)及治療情況比較
3.1遺傳性共濟(jì)失調(diào)
3.1.1常染色體顯性遺傳小腦性共濟(jì)失調(diào)(ADCA) 又稱脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA) 是一種神經(jīng)退行性疾病,其病理改變主要為小腦、腦干、脊髓變性,臨床表現(xiàn)為進(jìn)展性小腦共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、眼球震顫、認(rèn)知障礙、椎體束及椎體外系征以及周圍神經(jīng)病等。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)40余種基因亞型[32],由于不同亞型基因突變位點(diǎn)位于不同染色體的不同條帶上,因此這類疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜,具有明顯的多態(tài)性和遺傳異質(zhì)性,基因檢測(cè)是確定基因亞型的唯一方法。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)SCAs都沒(méi)有更好的辦法進(jìn)行有效的預(yù)防和治療,新近開(kāi)展的干細(xì)胞移植研究或許能為此類患者帶來(lái)希望。
3.1.2常染色體隱形遺傳小腦性共濟(jì)失調(diào)(ARCA) ARCA是一組罕見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病,目前已發(fā)現(xiàn)20余種,具有高度的遺傳異質(zhì)性,發(fā)病年齡均在25歲之前,小腦綜合征是主要的臨床特征。以下主要介紹幾種較為常見(jiàn)的ARCA。
Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(FRDA)發(fā)病率約為1/50 000,攜帶者約為1/110~100,是一種最常見(jiàn)的ARCA。以進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)伴腱反射消失、深感覺(jué)障礙等為主要表現(xiàn),常伴有心肌肥厚和糖尿病。多在5~25歲發(fā)病,預(yù)期壽命為35~50年,部分患兒會(huì)在早期死于心臟并發(fā)癥。本病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[33]: ①青春期發(fā)病,一般多在20歲前起??;②進(jìn)行性軀干及四肢共濟(jì)失調(diào);③膝踝反射消失;④晚期逐漸出現(xiàn)構(gòu)音障礙、錐體束征、震動(dòng)覺(jué)及關(guān)節(jié)位置覺(jué)明顯減退和四肢無(wú)力;⑤2/3患者出現(xiàn)脊柱側(cè)凸和弓形足等骨骼畸形,以及肥厚性心肌??;⑥少數(shù)患者出現(xiàn)遠(yuǎn)端肌萎縮、視神經(jīng)萎縮、白內(nèi)障和眼震等;⑦10%患者可伴發(fā)糖尿病。其中①~④為必要診斷條件,⑤~⑦為次要診斷條件。該病98%的患者是由于染色體9q13上的FXN基因第1內(nèi)含子區(qū)的GAA三核苷酸異常重復(fù)擴(kuò)增突變所致,另外2%~4%的患者是由于點(diǎn)突變所致[34]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CoQ10聯(lián)合維生素E治療FRDA有效[35-36]。艾地苯醌作為一種人工合成的CoQ10類似物,也被證實(shí)治療FRDA有效,且該藥能夠減輕心肌肥厚程度[37]。
共濟(jì)失調(diào)伴維生素E缺乏(AVED),其臨床表現(xiàn)與FRDA相似,為共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、進(jìn)行性深感覺(jué)障礙、腱反射減弱或消失、錐體系損害以及血清維生素E缺乏,AVED的致病基因?yàn)槲挥?q13的TTPA,該基因突變可導(dǎo)致維生素E轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙,引起維生素E在血液及組織中的濃度下降,從而引發(fā)一系列神經(jīng)系統(tǒng)及其他組織異常[38]。長(zhǎng)期補(bǔ)充維生素E可以延緩疾病進(jìn)展,改善癥狀[39],同時(shí)要注意飲食中脂類的攝入,并定期監(jiān)測(cè)外周血維生素E的濃度及病情變化。
無(wú)β脂蛋白血癥(ABL)是一種罕見(jiàn)的代謝性疾病,發(fā)病率<1/10萬(wàn),臨床表現(xiàn)為腹瀉、脂溶性維生素缺乏、棘紅細(xì)胞增多、低血清膽固醇、血清中缺乏β脂蛋白,絕大多數(shù)病例合并色素性視網(wǎng)膜炎、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)和肌病。神經(jīng)系統(tǒng)損害是ABL最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn),近似于FRDA,其最主要的病理改變是脫髓鞘,與維生素E缺乏有關(guān)。若無(wú)治療,ABL患兒大多在10歲前后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,并于30歲之前死亡。ABL的致病基因?yàn)槲挥?q22-24的MTP[40],該基因突變可造成含載脂蛋白B的脂蛋白不能正常的組裝、分泌,脂質(zhì)不能進(jìn)行正常代謝,血漿內(nèi)脂質(zhì)下降、細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積,形成ABL[41]。同時(shí),脂溶性維生素(尤其是維生素E)在血漿中的轉(zhuǎn)運(yùn)與含載脂蛋白B脂蛋白密切相關(guān),ABL引起的維生素E缺乏是造成神經(jīng)系統(tǒng)病變的主要原因。目前治療主要是減少脂肪的攝入,長(zhǎng)期口服大劑量脂溶性維生素以延遲視網(wǎng)膜變性及神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的出現(xiàn)。
Refsum病是由于體內(nèi)貯積的高水平的植烷酸的毒性作用所導(dǎo)致的,因此又名植烷酸貯積病,目前已確定的致病基因有2個(gè),分別是PHYH和PEX7[42]。發(fā)病年齡一般為童年后期或青春期,病程呈漸進(jìn)性進(jìn)展,有緩解期,感染、妊娠、應(yīng)激狀態(tài)下可表現(xiàn)為急性或亞急性發(fā)病。臨床表現(xiàn)以視網(wǎng)膜色素變性、多發(fā)性周圍神經(jīng)病、小腦性共濟(jì)失調(diào)為三大主征,其中,視網(wǎng)膜色素變性常為首發(fā)癥狀,還可伴有耳聾、周圍神經(jīng)病、心肌病、骨骼畸形、魚鱗病等癥狀。目前尚無(wú)有效的治療方法,最重要的是早期識(shí)別Refsum病,終身嚴(yán)格低植烷酸飲食,可明顯改善患者生存質(zhì)量,重癥患者可行血漿置換術(shù),從而使血漿植烷酸濃度降低緩解癥狀。
共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(AT)是一種損傷多系統(tǒng)的遺傳病,可累及神經(jīng)、血管、皮膚、內(nèi)分泌、單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)等[43],其發(fā)病率為0.5~1.0/10萬(wàn),通常為1~5歲發(fā)病。其致病基因?yàn)锳TM,位于11q22-23,包含66個(gè)外顯子[44]。ATM基因突變使細(xì)胞持續(xù)處于分裂期,受損的DNA在細(xì)胞不斷分裂的過(guò)程中得不到修復(fù),導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定,染色體斷裂、易位、自發(fā)畸變率增高[45]。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)、動(dòng)眼失用、智力低下(30%~50%)、球結(jié)膜及面部毛細(xì)血管擴(kuò)張、反復(fù)呼吸道感染,晚期易合并惡性腫瘤(患癌率較正常人高約100倍)。實(shí)驗(yàn)室檢查提示AFP水平升高,低丙種球蛋白血癥、外周血淋巴細(xì)胞減少、染色體斷裂、移位等。頭顱MRI顯示小腦萎縮,肌電圖提示運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)傳導(dǎo)速度減慢。目前無(wú)有效的治療方法,避免暴露于紫外線或放射線,可給予丙種球蛋白預(yù)防感染,遺傳咨詢及產(chǎn)前診斷有重要意義。
3.2線粒體病是由線粒體DNA或核DNA缺陷引起線粒體功能異常所導(dǎo)致的一組臨床疾病,常常多系統(tǒng)受累。共濟(jì)失調(diào)常是其臨床表現(xiàn)之一,多見(jiàn)于Leigh綜合征、Alpers綜合征、脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)伴癲癇發(fā)作綜合征(MSCAPS)、肌陣攣性癲癇伴破碎紅纖維(MERRF)、Kearns-Sayre綜合征(KSS)、神經(jīng)源性肌萎縮-共濟(jì)失調(diào)-色素視網(wǎng)膜病變綜合征(NARP)[46]。多數(shù)患者出現(xiàn)血乳酸增高。Leigh綜合征患者頭顱MRI顯示雙側(cè)基底節(jié)、中腦導(dǎo)水管周圍、四腦室底部對(duì)稱長(zhǎng)T2信號(hào),少數(shù)患者存在腦白質(zhì)彌漫性異常[47]。KSS患者的頭顱MRI多表現(xiàn)為腦萎縮,皮質(zhì)下白質(zhì)以及丘腦、基底節(jié)和腦干長(zhǎng)T2信號(hào)。Alpers綜合征的頭MRI多表現(xiàn)為腦萎縮以及皮質(zhì)下白質(zhì)長(zhǎng)T2信號(hào),以頂葉和枕葉為主[48]。因mtDNA或核DNA突變的類型不同以及各種類型的線粒體病具有獨(dú)特突變的規(guī)律,可以選擇合適的基因檢測(cè)方法。見(jiàn)表2。
表2 不同線粒體病的致病基因和臨床表現(xiàn)
共濟(jì)失調(diào)型腦性癱瘓約占腦性癱瘓總數(shù)的5%~10%,多因小腦先天形成時(shí)出現(xiàn)的障礙所引起,臨床表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后、平衡功能障礙,常伴有智力低下。Jackson等[49]認(rèn)為50%的共濟(jì)失調(diào)型腦癱符合常染色體隱性遺傳的特征,他曾應(yīng)用全基因組分析一個(gè)共濟(jì)失調(diào)型腦癱亞洲家系,發(fā)現(xiàn)該家族中的遺傳位點(diǎn)為9p12-q12號(hào)染色體。這類患兒的頭顱影像學(xué)檢查陽(yáng)性率較高,頭顱CT 征象主要為第四腦室擴(kuò)大及小腦軟化灶[50],頭顱MRI陽(yáng)性率約為80%, 主要表現(xiàn)為小腦受損,如小腦蚓部發(fā)育不良、雙側(cè)小腦半球體積縮小、小腦的溝加深等,其中以小腦半球改變居多[51]。盡管共濟(jì)失調(diào)型腦癱患兒運(yùn)動(dòng)里程碑發(fā)育明顯落后,但大多數(shù)患兒在5歲后能獨(dú)立行走,因此該病的病程平穩(wěn)、和緩,經(jīng)過(guò)治療可以趨于好轉(zhuǎn),這與FRDA等其他常染色體隱性遺傳病不同,后者患兒的出生史和生后初期發(fā)育正常,發(fā)病后癥狀呈進(jìn)行性進(jìn)展,且累及多個(gè)系統(tǒng),借此可與共濟(jì)失調(diào)型腦癱相鑒別。
兒童共濟(jì)失調(diào)病因范圍廣泛,包括從感染、中毒到罕見(jiàn)的遺傳代謝性疾病,依據(jù)疾病病程的不同分析其不同的發(fā)病原因,有助于在臨床過(guò)程中早期診斷、治療,避免誤診、漏診。但必須指出的是,某些疾病的病程不是一成不變的,如眼球陣攣-肌陣攣綜合征遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥時(shí),其病程表現(xiàn)為慢性;某些代謝性疾病,如Leigh病等在早期癥狀不明顯時(shí),合并感染,可出現(xiàn)急性發(fā)作。在急診室,所有急性共濟(jì)失調(diào)的患兒均應(yīng)考慮毒理分析,近期存在病毒感染史,可能提示APCA,若同時(shí)存在發(fā)熱、意識(shí)障礙,應(yīng)考慮ADEM。若仔細(xì)查體發(fā)現(xiàn)明確的神經(jīng)系統(tǒng)定位體征,應(yīng)注意顱內(nèi)占位及腦血管病,頭顱影像學(xué)有助于診斷。在代謝性疾病或遺傳性疾病中,共濟(jì)失調(diào)幾乎不可能是獨(dú)立的癥狀,及時(shí)發(fā)現(xiàn)其他系統(tǒng)受損情況,有助于分析病因。對(duì)于某些代謝性疾病,如AVED、ABL、Refsum病等,早期診斷及治療,其部分癥狀是可逆的,對(duì)于提高病人生活質(zhì)量及預(yù)后有重要意義。對(duì)于發(fā)作性或慢性共濟(jì)失調(diào)的患兒,應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)家族史,基因檢測(cè)常能最終明確病因。兒童共濟(jì)失調(diào)病因復(fù)雜,早期癥狀單一,或不典型,長(zhǎng)期隨訪也是避免誤診、漏診的重要手段。盡管目前仍有許多疾病尚無(wú)有效的治療方法,但隨著基因技術(shù)的不斷發(fā)展,靶向治療、基因替換、干細(xì)胞移植或可帶來(lái)希望。