畢 月，李擁軍，王萌萌

(1. 河北醫(yī)科大學(xué) 研究生院，河北 石家莊 050017；2. 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 心內(nèi)四科，河北 石家莊 050000)

冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)是指由于冠狀動(dòng)脈硬化使管腔狹窄或阻塞導(dǎo)致心肌缺血。2006年世界衛(wèi)生組織公布全球每年因心血管疾病死亡人數(shù)達(dá)1670萬人，其中冠心病死亡達(dá)720萬人，近些年來冠心病的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上漲的趨勢[1]。早期識(shí)別CAD高危人群以及對(duì)冠心病患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，并給予早期干預(yù)和治療對(duì)降低病死率有重大意義。傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素(如老年、男性、高血壓、吸煙、膽固醇水平異常、糖尿病、肥胖和缺乏體育鍛煉)與心血管事件發(fā)生相關(guān)已逐漸被認(rèn)可，這些風(fēng)險(xiǎn)因素結(jié)合人口特征通過積分模型(如美國的Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和歐洲的心臟評(píng)分)可以預(yù)測10年內(nèi)心血管事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。但是這種積分工具仍存在局限性，尤其是對(duì)于一些年輕人以及其他沒有充分意識(shí)到心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者[2-3]。在2013年美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南中提出如果在定量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，在對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)決定的治療尚不確定時(shí)，可以考慮超敏-C反應(yīng)蛋白、冠狀動(dòng)脈鈣化積分(coronary artery calcification score, CACS)或踝臂指數(shù)的評(píng)估來指導(dǎo)治療決策(證據(jù)級(jí)別：B)[4]。

冠狀動(dòng)脈鈣化(coronary artery calcification, CAC)通常被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的一種亞臨床形式。大量研究顯示，嚴(yán)重的CAC與不良心血管事件發(fā)生有關(guān)[5-7]。CACS是應(yīng)用電子束CT或多層螺旋CT并根據(jù) Agaston積分(積分值就是鈣化斑塊的面積與最高CT值HU系數(shù)相乘得到)獲得。為劃分鈣化程度，CACS分為4個(gè)等級(jí)，即：0，1～99, 100～399，≥400，分別代表著無鈣化沉積、輕度、中度、高度鈣化沉積[8]。在2010年美國心臟基金會(huì)(ACCF)及AHA心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指南建議在低至中等風(fēng)險(xiǎn)人群(10年風(fēng)險(xiǎn)6%～10%)，CACS的測量可能是合理的心血管風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(證據(jù)級(jí)別：B)[9]。然而，在2018年美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組(USPSTF)聲明中提出目前研究證據(jù)不支持在無癥狀成人心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中使用超敏-C反應(yīng)蛋白、CACS或踝臂指數(shù)來評(píng)估CAD[10]。本次Meta分析是為了探討CACS與CAD及全因死亡事件的相關(guān)性，通過無創(chuàng)的方法早期評(píng)估患有CAD的風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)行治療從而降低CAD的病死率和嚴(yán)重不良心血管事件的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究對(duì)象 無已知CAD或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建(經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療或冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù))的人群。

1.1.2研究類型 隊(duì)列研究(回顧性或前瞻性研究)。

1.1.3研究分組 CACS可用多層螺旋CT或者電子束CT獲得，并根據(jù) Agaston積分，至少分為兩組，CACS<10分和CACS≥10分，CACS<10分為對(duì)照組。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 隨訪時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)全因性死亡、診斷冠心病(冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果顯示血管狹窄>50%)、心源性死亡、心肌梗死、晚期血運(yùn)重建。

1.1.5排除指標(biāo) ①未按Agaston評(píng)分分組的文獻(xiàn)。②無研究指標(biāo)結(jié)局的文獻(xiàn)。③重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn)。④非中、英文文獻(xiàn)。⑤重要結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)不全，聯(lián)系原作者也無法獲得的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 檢索Pubmed、The Cochrane Library、EMbase、CKNI、WanFang Data數(shù)據(jù)庫，檢索CACS與CAD及全因死亡事件相關(guān)性的隊(duì)列研究，檢索時(shí)限從建庫至2020年6月。同時(shí)采用數(shù)據(jù)庫搜索和人工搜索兩種方式，并檢索納入文獻(xiàn)的相關(guān)參考文獻(xiàn)，搜索相關(guān)可能遺漏的研究。中文檢索詞包括：冠狀動(dòng)脈鈣化、冠狀動(dòng)脈鈣化積分、冠心病、冠狀動(dòng)脈疾病、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、相關(guān)性、預(yù)后等。英文檢索詞包括：“coronary artery calcium score, ” “coronary artery calcium, ” “CAC, ” “coronary calcium, ””myocardial infarction, ””coronary artery disease, ””coronary heart disease, ””death, ””risk prediction, ””prognosis”, ”mortality”等。以Pubmed為例檢索策略如下(見框1)。

1.3資料篩選及提取 由2名資料員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取資料并交叉核對(duì)，如有分歧則雙方談?wù)摻鉀Q或者由第三方協(xié)商決定。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先對(duì)文中的題目及摘要進(jìn)行篩選，排除與研究不符的文獻(xiàn)，其次進(jìn)行全文的閱讀，決定是否納入。資料提取內(nèi)容包括：①基本信息：第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究類型、研究所在地、隨訪時(shí)間、年齡。②結(jié)局指標(biāo)。③CACS分組情況。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名評(píng)價(jià)員按照預(yù)先確立的標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，不一致處協(xié)商討論，仍未解決由第三方仲裁。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 14.0軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)為分析統(tǒng)計(jì)量，并提供其95%CI。由于COX模型中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比(RR)與HR意義相似，如文獻(xiàn)中有相關(guān)RR指標(biāo)亦納入此研究中。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.1)，同時(shí)結(jié)合I2判斷異質(zhì)性的大小。若各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。明顯的臨床異質(zhì)性采用Meta回歸、亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理。

2 結(jié) 果

2.1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)5181篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入11[11-21]個(gè)隊(duì)列研究，包括59143例被研究者。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2納入研究的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 納入研究的基本特征見表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1CAD及全因死亡事件 共有11篇[11-21]研究比較了CACS≤100與CACS<10的患者CAD及全因死亡事件。有5篇[11, 17-19, 21]研究比較了100400與CACS<10的患者CAD及全因死亡事件。隨機(jī)效應(yīng)模型顯示，與CACS<10相比，CACS≤100組[HR=2.46，95%CI(1.77，3.41)，P=0.000，I2=55.5%]、100400組[HR=5.09，95%CI(2.02，12.84)，P=0.001，I2=70.7%]更易發(fā)生CAD及全因死亡事件，見圖3～5。

2.3.2全因死亡事件 共有4篇[13, 15, 18, 21]研究比較了CACS≤100與CACS<10的患者全因死亡事件。有2篇[18, 21]研究比較了100400與CACS<10的患者全因死亡事件。隨機(jī)效應(yīng)模型顯示，與CACS<10相比，CACS≤100組[HR=1.95，95%CI(1.13，3.37)，P=0.016，I2=67.3%]發(fā)生全因死亡事件更高，見圖6。

2.3.3Meta回歸及亞組分析 在CACS≤100組中，對(duì)年齡、有無胸痛癥狀、研究類型、隨訪時(shí)間因素進(jìn)行Meta回歸分析，結(jié)果顯示胸痛癥狀(P=0.305)、研究類型(P=0.149)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而年齡(P=0.007)、隨訪時(shí)間(P=0.031)可能是異質(zhì)性來源。在CACS≤100組，對(duì)年齡、隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示隨訪時(shí)間的亞組分析異質(zhì)性未見明顯降低，而年齡的亞組分析異質(zhì)性降低，說明年齡可能是異質(zhì)性來源，見圖7～8。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入文獻(xiàn)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

圖3 CACS≤100與CACS<10比較CAD及全因死亡事件的Meta分析

圖4 100

圖6 CACS≤100與CACS<10比較全因死亡事件的Meta分析

圖7 CACS≤100與CACS<10比較CAD及全因死亡事件以隨訪時(shí)間為亞組的Meta分析 0：平均隨訪時(shí)間<5年組； 1：平均隨訪時(shí)間≥5年

圖8 CACS≤100與CACS<10比較CAD及全因死亡事件以年齡為亞組的Meta分析 0：平均年齡<50歲組； 1：平均年齡≥50組

2.3.4敏感性分析 采用逐一剔除單個(gè)研究的方法對(duì)各組進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未見明顯改變，提示結(jié)果較為穩(wěn)定，見圖9～11。

2.3.5發(fā)表偏倚 對(duì)CACS≤100與CACS<10的患者CAD及全因死亡事件進(jìn)行egger回歸檢驗(yàn)(P=0.305)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示不存在發(fā)表偏倚，見圖12。

圖9 CACS≤100與CACS<10比較CAD及全因死亡事件的敏感性分析

圖10 100

圖11 CACS>400與CACS<10比較CAD及全因死亡事件的敏感性分析

圖12 CAD及全因死亡事件的發(fā)表偏倚

3 討 論

CACS是一種對(duì)CAD風(fēng)險(xiǎn)分層的成熟測試，是長期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子，其表現(xiàn)優(yōu)于其他許多風(fēng)險(xiǎn)分層工具[22]。CACS目前被認(rèn)為是對(duì)Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的一個(gè)有價(jià)值的補(bǔ)充，尤其用于評(píng)估有早期發(fā)病的血管疾病家族史的個(gè)體和基于Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分中等風(fēng)險(xiǎn)的患者。鹿特丹研究中55歲以上受試者的數(shù)據(jù)顯示，在Framingham評(píng)分中增加CACS評(píng)估，可以提高對(duì)冠心病10年風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測能力，尤其在中等風(fēng)險(xiǎn)人群中[23-24]。在圣弗蘭西斯心臟研究中證實(shí)了CACS增強(qiáng)了基于Framingham的風(fēng)險(xiǎn)分層，在看似低風(fēng)險(xiǎn)的人群中確定中度風(fēng)險(xiǎn)人群，在明顯處于中等風(fēng)險(xiǎn)的人群中確定低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)人群，以及高風(fēng)險(xiǎn)人群中的中等風(fēng)險(xiǎn)人群[23]。在一項(xiàng)隨訪15年的前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)CAC是全因死亡事件的一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測因子，將CACS添加傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素中，風(fēng)險(xiǎn)的識(shí)別及分類得到實(shí)質(zhì)性改進(jìn)[25]?；诙囗?xiàng)研究，在2010年ACCF和AHA共識(shí)文件中，對(duì)CACS對(duì)評(píng)估中、低至中度風(fēng)險(xiǎn)無癥狀患者的風(fēng)險(xiǎn)提出IIB級(jí)建議[9]。多個(gè)研究顯示，無論在老年人群[25- 26]，還是中青年人群[27]中，CAC的存在使得心血管事件發(fā)生率增高。同時(shí)有大量研究顯示，CACS增加與新發(fā)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，與標(biāo)準(zhǔn)危險(xiǎn)因素和Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分無關(guān)，高CACS似乎是很強(qiáng)的不利預(yù)后價(jià)值，但不太清楚CACS為0是否會(huì)在較長時(shí)間內(nèi)繼續(xù)保持良好的預(yù)后價(jià)值。CACS為0與3-5年時(shí)間內(nèi)心血管疾病的低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，事件發(fā)生率可能與Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分低的患者的事件發(fā)生率相同[28]。

CAC主要是由于鈣鹽異常沉積于冠狀動(dòng)脈壁，累及血管中膜和血管內(nèi)膜從而導(dǎo)致血管壁硬化，使血管收縮反應(yīng)降低，從而影響冠狀動(dòng)脈血流。同時(shí)內(nèi)膜損傷引起各種炎性反應(yīng)促進(jìn)斑塊的形成[29-30]。病理組織學(xué)和血管內(nèi)超聲研究發(fā)現(xiàn)了通過EBCT與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積獲得的CACS有很好的相關(guān)性，從而引導(dǎo)出應(yīng)用CACS來代表冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷。但是斑塊體積很大一部分由未檢測到的非鈣化組織構(gòu)成，CACS低估了總的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊負(fù)荷，尤其在年輕人中[31]。同時(shí)對(duì)于糖尿病病人來說，糖尿病特有的因素(如自主神經(jīng)功能紊亂、斑塊侵蝕/破裂傾向的增加以及血栓形成傾向)也可能影響心血管事件的可能性，從而減弱鈣化斑塊負(fù)荷與心血管風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，因而CACS=0并不能完全除外阻塞性動(dòng)脈事件，尤其對(duì)于有胸痛癥狀的患者來說[32-33]。

本次Meta結(jié)果中顯示，CAC的存在使得不良心血管事件及全因死亡事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。既往的Meta分析中，Bavishi等[34]對(duì)CAC異常程度與誘發(fā)心肌缺血發(fā)生頻率做了Meta分析。6項(xiàng)研究(n=2123名患者)報(bào)告了所有不同CACS的心肌缺血事件發(fā)生率。在CACS為零或非常低的患者中，缺血頻率較低。同樣Chaikriangkrai等[22]對(duì)CACS對(duì)于未知患有心血管疾病的胸痛患者的預(yù)后進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示CACS=0相對(duì)于CACS大于0的患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(主要不良心血管事件：RR=0.06，95%CI：0.04-0.11，I2=0%；死亡/心肌梗死：RR=0.19；95%CI：0.08-0.47，I2=0%)。這些Meta分析結(jié)果與本次Meta的結(jié)果基本一致。然而在2018年發(fā)表的美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組(USPSTF)聲明中認(rèn)為CACS不能作為評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的工具，在其所系統(tǒng)分析的8項(xiàng)隊(duì)列研究中，并沒有把重大的前瞻性研究放入其中， 以人口為基礎(chǔ)的研究有更加準(zhǔn)確的研究價(jià)值[16, 23]。

本次Meta分析包含了動(dòng)脈粥樣硬化多民族研究(MESA)、弗雷明翰心臟研究(FHS)等多個(gè)以人口為基礎(chǔ)的隊(duì)列研究，但在Meta分析的各組結(jié)果中顯示出較高的異質(zhì)性，在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，年齡可能是文章異質(zhì)性的來源，既往有研究發(fā)現(xiàn)CACS=0的各年齡組的死亡率無明顯差異。然而，隨著年齡和CACS的增加，全因死亡的發(fā)生率和累積事件進(jìn)一步增加，在CACS≥1000的大于70歲人群中觀察到的發(fā)病率和事件最為顯著[24]。而對(duì)于年輕人群中CAC的患病率低，需要對(duì)大量個(gè)體進(jìn)行掃描，以檢測出少數(shù)具有高CACS的個(gè)體，這可能會(huì)限制CAC在人群中識(shí)別和重新分類風(fēng)險(xiǎn)的能力。此外，年輕人的非鈣化斑塊比例較高，因此CAC不能準(zhǔn)確反映冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的總體負(fù)擔(dān)[14]。同時(shí)本文存在其他偏倚仍可能為異質(zhì)性來源，一方面在100400組中納入文獻(xiàn)較少，有可能對(duì)文章的結(jié)果產(chǎn)生偏倚。另一方面各研究Agaston評(píng)分分類標(biāo)準(zhǔn)不同，納入研究的診斷標(biāo)準(zhǔn)也不同產(chǎn)生臨床異質(zhì)性，同時(shí)部分研究選擇人群及基礎(chǔ)資料中亦存在差異性，但是由于文章數(shù)目較少并不能完全行亞組分析，有可能影響研究結(jié)果。此次Meta分析中由于文獻(xiàn)數(shù)量的限制并沒有對(duì)100400相對(duì)于CACS<10的全因死亡事件進(jìn)行Meta 分析，但在既往研究中，已經(jīng)證實(shí)了隨著CAC負(fù)荷增加，全因死亡事件增加，而與已知的危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)[27, 35-36]。

4 結(jié)論

以上證據(jù)表明對(duì)于存在CAC的患者來說，有更高的CAD及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。因此通過CACS評(píng)估盡早對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行干預(yù)，可以降低不良心血管事件的發(fā)生。由于受到納入研究質(zhì)量及數(shù)量的影響，上述結(jié)論仍需要高質(zhì)量、多中心及大樣本的隊(duì)列研究進(jìn)行證實(shí)。