栗 沖，王 碩， 張志華

(承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院 血液內科, 河北 承德 067000)

腸道是人體最大的消化和排泄器官，存在著數(shù)以億計的細菌，構成了一個復雜的微生態(tài)系統(tǒng)。腸道微生態(tài)系統(tǒng)是指在胃腸道內定植的所有微生物的總和，包括細菌、真菌和病毒。已知的29個細菌門中，厚壁菌門、擬桿菌門在健康人的腸道中起著重要作用，其次是變形菌門、放線菌門。腸道微生物之間相互制約、相互依存，與宿主形成一種共生的生態(tài)平衡，在維持腸黏膜完整性、新陳代謝、免疫調節(jié)及營養(yǎng)等方面發(fā)揮重要作用。腸道菌群與人體健康密切相關，研究發(fā)現(xiàn)菌群失調與炎癥性腸病(IBD)、結腸癌、肥胖癥和哮喘等疾病的發(fā)生、發(fā)展有關[1-2]。抗生素在治療感染性疾病中起著非常重要的作用，但同時也會擾亂人體的各種生理功能，引起腸道菌群失衡，從而導致各種急慢性疾病的發(fā)生。

1 抗生素對腸道菌群的影響

1.1抗生素對腸道菌群組成和功能的影響 臨床中抗生素的主要作用是殺菌和(或)抑制細菌生長，然而，它們的短期影響和長期效應要比我們想象的復雜。一方面抗生素在控制細菌感染和防止其傳播中起著關鍵作用，另一方面，抗生素會導致腸道菌群的改變引起腸道菌群失調，從而導致肥胖、腹瀉及哮喘等疾病的發(fā)生，另外，抗生素的廣泛使用促進了細菌耐藥性的發(fā)展[3]。

1.1.1抗生素對人體腸道菌群的有益影響 研究發(fā)現(xiàn)，某些抗生素能對人體腸道菌群產生有益的影響。例如利福昔明，利福昔明是第一個非氨基糖甙類腸道抗生素，抗菌譜廣，在腸道抗生素不被吸收，在腸道內極高濃度，不存在于其他器官中。它通過增加對人類有益細菌種類的豐度，從而對腸道菌群產生共生效應。Soldi等[4]研究表明利福昔明增加了普氏桿菌(F. prausnitzii)的豐度，從而緩解IBS癥狀。同時其他研究也發(fā)現(xiàn)，利福昔明能促進雙歧桿菌和乳桿菌的豐度增加[5]，從而增加腸道益生菌的數(shù)量。此外，抗生素在其他某些方面也能產生有利的作用。根據(jù)目前的研究結果顯示，與單獨使用阿司匹林相比，同時服用阿司匹林和氨芐青霉素能增加阿司匹林的藥效，顯著延長出血時間。進一步研究發(fā)現(xiàn)，這種作用是通過調節(jié)腸道菌群來實現(xiàn)的，因為服用氨芐青霉素會顯著降低微生物對阿司匹林的代謝活性[6]。

1.1.2抗生素對人體腸道菌群的不利影響 人體腸道微生物菌群受眾多因素的影響，人類嬰兒出生后會經歷巨大的變化，隨著高通量測序技術的發(fā)展和應用，越來越多的證據(jù)表明腸道菌群的變化與抗生素的關系最為密切。雖然腸道微生態(tài)有較強的自我修復能力，但抗生素仍可以改變腸道微生物群落，破壞腸道菌群動態(tài)平衡。Palleja等[7]對12名健康男性進行臨床研究，予以口服預防性抗生素混合物(萬古霉素、慶大霉素和美羅培南)4天，發(fā)現(xiàn)腸道中腸桿菌(Enterobacteria)和具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum)增加，而產生丁酸鹽的普拉梭菌 (Faecalibacterium prausnitzii)和人羅斯拜瑞氏菌(Roseburia hominis)則相對減少。6個月后，腸道菌群基本可以恢復到處理之前的狀態(tài)。

近期，多項研究開始關注抗生素對微生物群的短期及長期影響。多數(shù)研究結果顯示抗生素可引起腸道菌群的顯著變化，但結果之間不完全一致，可能與抗生素類型、劑量、給藥時間、給藥途徑以及外界環(huán)境不同相關[8]。通常來說，抗生素對腸道菌群最常見的影響是降低其物種多樣性，增加變形菌門的豐度，從而導致促炎癥狀態(tài)和細菌抗生素耐藥基因表達的增強。抗生素治療后α多樣性減少，是由于抗生素并不具備完全特異性，其在清除病原菌的同時，也會消除一部分腸道內正常定植的菌群。當腸道菌群多樣性較低時，正常的微生物動態(tài)平衡被破壞，其更容易受到病原體的入侵及定植。因此，抗生素導致腸道菌群多樣性的下降通常是不利的，微生物種類的減少是疾病狀態(tài)的一個共同特征[9]。

目前研究發(fā)現(xiàn)，早期腸道定植的菌群會影響之后其他微生物群落的定植和腸道健康。在早期嬰幼兒發(fā)育的關鍵時期接觸抗生素，會改變腸道微生物的種類、豐度和多樣性，破壞腸道菌群的穩(wěn)態(tài)，對兒童的生長發(fā)育產生深遠的影響。而且，出生后越早接觸抗生素所引起的后果越嚴重，嬰兒期使用抗生素可能導致成年期患多種疾病。研究發(fā)現(xiàn)，早期接觸抗生素與過敏性疾病和自身免疫性疾病的發(fā)生有著密切的關系。全球范圍內哮喘兒童的數(shù)量一直在逐漸增加，特別是在使用抗生素時間較長的發(fā)達國家, Simonyte Sj?din等[10]綜述了腸道菌群在過敏性疾病和哮喘中的作用，表明嬰幼兒早期接觸抗生素可引起腸道微生態(tài)發(fā)生改變，引發(fā)哮喘的發(fā)生。此外，生命早期腸道微生物的變化還與IBD、肥胖和糖尿病等疾病的發(fā)生相關[11]。

1.2不同抗生素對腸道菌群的差異性影響 口服或靜脈使用抗生素都會影響腸道微生物群，不同抗生素有不同的藥理性質和代謝途徑，導致微生物群組成的變化模式不同。微生物群組成的變化取決于抗生素的種類、劑量和暴露時間。

大環(huán)內酯類抗生素是目前世界上兒童和成人最常用的抗生素之一。大環(huán)內酯類抗生素通過阻斷50s核糖體中肽酰轉移酶的活性來抑制細菌蛋白質合成，屬于快速抑菌劑，主要用于治療需氧革蘭陽性球菌和陰性球菌、某些厭氧菌以及軍團菌、支原體、衣原體等感染。由于慢性傳染性疾病，許多病人長期服用大環(huán)內酯類藥物。芬蘭的一份研究報告顯示，兒童時期攝入大環(huán)內酯類藥物可明顯改變腸道菌群的組成，使得放線菌門細菌數(shù)量減少，擬桿菌門和變形菌門增加[11]。另外，克拉霉素已成為目前根除幽門螺桿菌的首選抗生素，根除幽門螺桿菌后，放線菌門和厚壁菌門減少，擬桿菌門和變形菌門增加。

萬古霉素類抗生素屬糖肽類抗生素，此藥對革蘭陽性菌有強大的殺菌作用，口服難以吸收，絕大部分經糞便排泄。目前研究發(fā)現(xiàn)，其可以使腸道菌群的多樣性降低，厚壁菌門的細菌數(shù)量減少，變形菌門細菌數(shù)量增加[12]。Vrieze等[13]進行了一項研究，比較了短期口服萬古霉素和阿莫西林對腸道菌群影響的大小，結果表明，萬古霉素明顯降低腸道微生物的多樣性，革蘭氏陽性菌(主要是厚壁菌門)減少，革蘭氏陰性菌(主要是變形菌門)代償性增加。阿莫西林也能減少厚壁菌門，但與萬古霉素相比，這種作用很微弱。

β-內酰胺類抗生素是指化學結構中含有β-內酰胺環(huán)的一類抗生素，包括青霉素類、頭孢菌素、β-內酰胺酶抑制劑等，該類抗生素抗菌活性強、抗菌范圍廣、毒性低，使用廣泛。在一系列研究中，發(fā)現(xiàn)青霉素類藥物，尤其是青霉素V和阿莫西林，對人體腸道微生物群的影響不大, Isanaka等[14]發(fā)現(xiàn)阿莫西林在調節(jié)腸道微生物群方面的作用很小，同時也說明了它在幫助恢復腸道菌群穩(wěn)態(tài)方面幾乎沒有作用。然而，氨芐青霉素和頭孢菌素聯(lián)合用藥，可導致微生物多樣性降低，厚壁菌門細菌數(shù)量減少，擬桿菌門和變形菌門增加。生產中預防性使用青霉素聯(lián)合氨芐西林或氨芐西林聯(lián)合紅霉素可降低厚壁菌門和放線菌門的菌群水平，增加變形菌門的水平[15]。

喹諾酮類藥物是目前臨床上廣泛應用的一類抗生素，抗菌譜廣，對革蘭陰性菌的抑制作用強于革蘭陽性菌，是治療各種感染性疾病高效且安全的一類藥物。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)丙沙星對健康人腸道菌群有顯著的影響，其降低了腸道菌群的多樣性，但增加了革蘭氏陽性菌的菌群數(shù)量[16]。 Stewardson等[17]進行試驗發(fā)現(xiàn)，環(huán)丙沙星能減少厚壁菌門和放線菌門(特別是雙歧桿菌)菌群數(shù)量，增加擬桿菌門菌群數(shù)量。Rashid等[18]也進行了相應的研究，評估了環(huán)丙沙星和克林霉素對健康人腸道菌群的影響，發(fā)現(xiàn)環(huán)丙沙星和克林霉素均能嚴重影響腸道微生物組分的多樣性，且克林霉素比環(huán)丙沙星對腸道菌群的影響更大。Iizumi等[19]利用小鼠模型，研究了短期服用低劑量青霉素和環(huán)丙沙星引起的微生物群變化的差異，在喂食正常食物的小鼠中，青霉素對腸道菌群的影響大于環(huán)丙沙星。此外，青霉素對微生物群的干擾在給藥5周后得到了改善，相比之下，環(huán)丙沙星組恢復到正常微生物群的速度更快。

1.3抗生素相關性腹瀉與腸道菌群的關系 抗生素相關性腹瀉(Antibiotic-associated diarrhea, AAD)是由于長期大量使用廣譜抗菌藥物造成的最常見的藥物副作用之一，是通過抗生素改變腸道細菌的多樣性和豐度，破壞腸道微生物群落的生態(tài)系統(tǒng)來介導的，臨床中經常遇到[20]?？股卣T導的腸道菌群變化可能導致特定病原菌感染，如艱難梭菌感染(clostridium difficile infection，CDI)等，從而產生AAD等癥狀[21]。除艱難梭菌外，其他病原體還包括產酸克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、產氣莢膜梭菌和念珠菌等[22]。廣譜抗生素暴露是CDI的主要危險因素，所有的抗生素都與CDI的發(fā)生有關，尤其是克林霉素、頭孢菌素、青霉素和氟喹諾酮類抗生素。梭狀芽孢桿菌作為一種常見的腸道共生菌，能夠將初級膽汁酸代謝成次級膽汁酸，從而抑制艱難梭菌的生長，而使用抗生素可能會損害梭狀芽孢桿菌的豐度，從而有利于艱難梭菌的過度生長[23-24]，進而導致CDI的發(fā)生。AAD通常比較輕微，但也可能是嚴重或危及生命的重癥感染，特別是在艱難梭菌感染(CDI)的情況下，所以臨床中我們需警惕CDI的發(fā)生。

2 腸道微生態(tài)與疾病的關系

2.1超重和肥胖 20多年來，肥胖一直是世界范圍內最大的健康問題之一，特別是在美國，這一形勢尤為嚴峻的。自1980年以來，70多個國家的肥胖率增加了一倍，雖然兒童肥胖的患病率低于成人，但許多國家兒童肥胖的增長率卻高于成人[25]。而中國在1986-2010年間，7歲以下兒童肥胖的發(fā)生率增加了近7倍[26]。50多年來，就有學者發(fā)現(xiàn)在等家畜的飼料中添加抗生素會促進動物的生長，且越在動物生命早期添加抗生素的效果越好。低劑量青霉素(LDP)在生命早期會干擾腸道微生物群，導致成熟期微生物群的破壞，引起代謝改變，并影響免疫相關基因的表達，此外，低劑量青霉素增強了高脂飲食進而誘導肥胖。研究發(fā)現(xiàn)，生命早期接觸抗生素的時間是影響兒童的體重的關鍵，在出生后6個月內使用抗生素與肥胖有很強的相關性，但在出生6個月后使用抗生素，這種相關性就會消失[27]。Azad等[28]在排除了飲食、運動等混雜因素后，研究發(fā)現(xiàn)，在出生后1歲內應用抗生素會增加肥胖的發(fā)生風險，特別是中心性肥胖，同時發(fā)現(xiàn)，男童肥胖發(fā)生率較高。肥胖與心血管疾病、2型糖尿病之間有很強的相關性，早期肥胖會增加2型糖尿病、高血壓和慢性腎病的發(fā)病率[25]。因此，在生命早期預防肥胖的發(fā)生至關重要。

2.2自閉癥與抑郁癥 對于人類和嚙齒動物，現(xiàn)階段，多項研究結果證明腸道菌群對中樞神經系統(tǒng)發(fā)育、大腦功能、情緒及行為有著重要影響[29]。腸道菌群和神經系統(tǒng)之間存在雙向調控的腸-腦軸。這種雙向調控機制，使得腸道菌群與神經系統(tǒng)相互影響，腸道菌群早期的定植和建立失調不僅會導致胃腸道功能、代謝和免疫功能的異常，還會引起中樞神經系統(tǒng)的紊亂，同時中樞神經系統(tǒng)也能夠調控胃腸道功能并影響菌群定植[30]。然而，目前臨床抗生素使用對神經認知的影響研究較少, Slykerman等[31]最近的一項研究表明在出生后第1年使用抗生素與兒童期的認知、行為和情緒結果之間存在關聯(lián)，研究人員調查了526例兒童，發(fā)現(xiàn)接受抗生素治療的兒童在3.5歲、7歲和11歲時智力水平顯著降低，在3.5歲和7歲時有更大的行為困難，在11歲時有更多的多動癥(ADHD)和抑郁癥狀。Leclercq等[32]進行了小鼠模型試驗，發(fā)現(xiàn)早期接觸抗生素與神經發(fā)育變化之間存在因果關系，抗生素治療的小鼠表現(xiàn)出焦慮樣行為和社交能力異常，并表現(xiàn)出攻擊性。因此，臨床在抗生素應用之前，尤其在生命的早期，應嚴格掌握適應癥和不良反應，合理應用抗生素。

2.3過敏和哮喘 抗生素可通過作用于腸道菌群來實現(xiàn)對免疫功能的調節(jié)，并促進與免疫系統(tǒng)功能異常相關疾病的發(fā)生。尤其是幼兒期使用抗生素，兒童時期使用抗生素與過敏，哮喘，各種感染和IBD的風險增加相關[32-33]。多項研究發(fā)現(xiàn)，哮喘與圍產期或嬰兒期抗生素暴露有很強的相關性[34-35]。Stensballe等[36]研究發(fā)現(xiàn)母親在懷孕后期使用抗生素會增加胎兒患哮喘的風險。另外，Hirsch等[35]研究發(fā)現(xiàn)7歲以下接觸三個或更多療程的抗生素會增加食物過敏的概率，其中包括對牛奶的過敏。Patrick等[37]研究表明，1歲前減少抗生素使用能降低哮喘的發(fā)病率，1歲時腸道菌群α-多樣性增加，可使5歲時患哮喘的風險降低，所以減少抗生素使用可能通過作用于腸道菌群以發(fā)揮對哮喘的保護性作用。

3 總結和展望

抗生素是醫(yī)學上最偉大的發(fā)現(xiàn)之一，其在降低傳染病死亡率方面起著非常重要的作用。然而，由于抗生素的多重益處，抗生素在生活及臨床中被廣泛使用，甚至濫用，特別是在兒科人群以及食品工業(yè)中。但必須引起我們注意的是抗生素長期使用也會帶來負面影響，特別是兒童早期使用抗生素，會對腸道菌群的組成產生重大影響。雖然不同類型和劑量的抗生素有差異，但也有一些共同的效應，腸道菌群的改變在抗生素暴露后可持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，最常見的影響是物種多樣性的急劇下降，變形桿菌數(shù)量的顯著增加。研究還強調了不同抗生素對腸道菌群組成及其所致菌群失調嚴重程度不同，因此臨床中使用抗生素需要謹慎，合理使用抗生素。綜合腸道菌群、抗生素和疾病之間的相互聯(lián)系，抗菌治療的同時可能通過腸道菌群來引起各種疾病的發(fā)生，包括代謝疾病、自身免疫疾病及神經精神疾病等。然而，鑒于對抗生素治療的分類學、新陳代謝及免疫調節(jié)效應的遠期影響還遠未被人類認知，對腸道菌群的干預具有巨大的預防和治療潛力，因此需要我們進一步研究抗生素對腸道菌群的利弊作用。