張 娜

（天津市寧河區(qū)醫(yī)院感染科，天津 301500）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由于患者感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）引起，是我國常見病、多發(fā)病，也是第一大慢性肝病。CHB 患者臨床癥狀主要表現(xiàn)為疲乏、食欲不振、黃疸、肝區(qū)疼痛等，可伴隨蜘蛛痣、肝掌等體征，實驗室檢查可見肝功能異常、血脂升高等，晚期病情進展可發(fā)生肝硬化、肝癌等。隨著醫(yī)學(xué)研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)肝細胞內(nèi)HBV 的持續(xù)存在和復(fù)制是CHB 患者病情進展的最重要因素，因此抑制HBV 復(fù)制、降低HBV水平是治療CHB 的關(guān)鍵[1]。核苷類似物是抗HBV 的一線藥物[2]，其中阿德福韋酯、替諾福韋、恩替卡韋是最常見的幾種，本研究為探討不同種類核苷類似物治療CHB 患者療效及對機體HBsAg 水平影響，對2019 年1 月～2020 年1 月在我院就診的120 例CHB 患者進行研究，結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2020 年1 月在天津市寧河區(qū)醫(yī)院就診的120 例CHB 患者，按照隨機數(shù)表法將患者分為A、B、C 三組，各40 例。A 組男24 例，女16 例，年齡22～58 歲，平均年齡（47.64±1.73）歲，病程3～9 年，平均病程（6.25±1.34）年；B 組男27 例，女13 例，年齡21～59 歲，平均年齡（48.48±1.46）歲，病程3～12 年，平均病程（5.91±1.47）年；C組男25 例，女15 例，年齡23～58 歲，平均年齡（48.22±1.79）歲，病程3～11 年，平均病程（5.75±1.62）年。三組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可對比。本次研究經(jīng)過本院倫理委員會批準，所有患者知情同意并簽署同意書。

1.2 納入標準 ①依據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》[3]，患者CHB 診斷明確，存在抗病毒治療指征；②年齡18～60 歲；③無嚴重心、肺、腎、凝血系統(tǒng)等功能障礙，無糖尿病、嚴重營養(yǎng)不良等疾病；④患者血清HBsAg 陽性持續(xù)時間大于6 個月，HBV-DNA 大于105 copies/ml；⑤患者入組前3 個月內(nèi)無抗病毒藥物治療史。

1.3 排除標準 ①合并其它類型肝病，如病毒性肝炎、藥物性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、肝部腫瘤等患者；②對本次研究所用藥物不耐受者；③妊娠期、哺乳期患者。

1.4 方法 三組患者治療前行腹部B 超、血常規(guī)、血生化、肝功能、HBV-DNA、HBsAg 等檢查，并接受常規(guī)護肝、降酶、利膽等對癥治療措施。三組患者均連續(xù)治療12 個月，治療期間定期復(fù)查各項指標，評估患者病情變化并適時調(diào)整用藥劑量。

1.4.1 A 組 患者接受阿德福韋酯（連云港潤眾制藥有限公司，國藥準字H20060665）治療，10 mg/次，1 次/d。

1.4.2 B 組 患者接受替諾福韋（福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20170005）治療，300 mg/次，1 次/d。

1.4.3 C 組 患者接受恩替卡韋（蘇州東瑞制藥有限公司，國藥準字H20100130）治療，0.5 mg/次，1 次/d。

1.5 觀察指標

1.5.1 療效 以患者HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率及HBs-Ag 水平變化作為療效評估指標。應(yīng)用熒光定量PCR 技術(shù)[4]檢測HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰情況（＜103 copies/ml 為陰性），采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測法檢測HBs-Ag水平。

1.5.2 肝功能 抽取患者空腹肘靜脈血，采用自動生化分析儀檢測谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血清總膽紅素（TBiL）及血清白蛋白（ALB）等水平，評估患者肝功能變化。

1.5.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 記錄三組患者治療期間眩暈、惡心、肌痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況并進行比較。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 SPSS 19.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用（）表示，采用單因素方差分析，計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，設(shè)定檢驗標準為0.05，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組療效比較 B、C 組HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率高于A組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），三組HBsAg 水平均較治療前降低，且B、C 組HBs-Ag 水平低于A 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 三組治療前后肝功能比較 三組患者ALT、AST、TB 水平低于治療前，ALB 水平高于治療前，且B、C組患者ALT、AST、TB 水平低于A 組，ALB 水平高于A 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表1 三組療效比較[n（%），]

表1 三組療效比較[n（%），]

注：與治療前比較，aP＜0.05，與A 組比較，bP＜0.05

表2 三組治療前后肝功能比較（）

表2 三組治療前后肝功能比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.05，與A 組比較，bP＜0.05

表3 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國HBV 感染者已達7000 萬，CHB 患者達3000 萬，每年超過300 萬人新感染乙肝，超過70 萬人死于乙肝及肝炎相關(guān)性疾病，乙肝已經(jīng)成為影響我國國民健康的重大疾病[5]。在機體感染HBV 后，病毒在體內(nèi)長期存在并持續(xù)復(fù)制引發(fā)免疫反應(yīng)，對肝細胞造成持續(xù)性破壞并誘發(fā)炎癥反應(yīng)，患者肝內(nèi)星狀細胞激活，肝細胞外基質(zhì)沉積，纖維結(jié)締組織大量增生，形成假小葉，最終導(dǎo)致肝硬化，肝功能衰退，晚期可發(fā)展為肝衰竭、肝癌[6，7]。因此降低HBV 活性[8]、抑制其在體內(nèi)復(fù)制對于抑制肝臟炎癥反應(yīng)、控制肝纖維化進展、減少假小葉形成、改善病情具有重要意義。

在臨床工作中，抗HBV 的藥物主要有核苷類似物和α-干擾素兩大類[9，10]，但由于α-干擾素可誘發(fā)肝炎等不良反應(yīng)發(fā)生，在應(yīng)用時具有一定限制性，核苷類似物成為抗HBV 的臨床首選藥物。核苷類似物在體內(nèi)可經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化生成三磷酸核苷類似物[11]，作用于病毒聚合酶并對HBV 復(fù)制過程中的逆轉(zhuǎn)錄環(huán)節(jié)產(chǎn)生抑制作用。阿德福韋酯、恩替卡韋、替諾福韋等是核苷類似物中的臨床常用藥物，也是指南推薦的抗HBV 藥物[3]。阿德福韋酯通過與底物dATP競爭作用對HBV 聚合酶發(fā)揮競爭性抑制作用[12]，還可整合到病毒DNA 上從而阻斷HBV DNA 生成，替諾福韋屬于新型核苷類似物[13]，其作用機理與阿德福韋酯類似，可在細胞內(nèi)與天然脫氧核糖底物競爭性結(jié)合對病毒聚合酶發(fā)揮抑制作用，并進一步嵌入病毒DNA 中，導(dǎo)致病毒復(fù)制中止，已有研究表明[14]其抗病毒效果顯著、耐藥率低。恩替卡韋除具有競爭性抑制作用外，還對HBV 聚合酶啟動、負鏈DNA及正鏈DNA 合成均有較強的抑制作用[15]。但目前關(guān)于不同種類核苷類似物治療慢性乙型肝炎的療效研究較少，筆者為了在不同種類核苷類似物中選擇出療效更好、不良反應(yīng)少的藥物，開展了本次研究。

在本次研究中120 例患者被隨機分為A、B、C三組，在常規(guī)護肝、降酶、利膽等對癥治療措施基礎(chǔ)上，分別接受阿德福韋酯、替諾福韋、恩替卡韋治療，通過比較三組患者HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率、HBsAg 水平及治療前后肝功能（ALT、AST、TBiL、ALB）變化及不良反應(yīng)發(fā)生情況，判斷不同種類藥物的療效差異。其中，HBV-DNA 定性檢測、HBsAg 定量檢測對于評估抗病毒療效及體內(nèi)HBV 活躍程度具有重要價值，可反映疾病進展風險及疾病分期，指導(dǎo)藥物治療。根據(jù)本次研究結(jié)果，在治療12 個月后，恩替卡韋、替諾福韋組患者HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率、HBsAg 水平降低情況及肝功能指標改善情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），且均優(yōu)于阿德福韋酯組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在不良反應(yīng)總發(fā)生數(shù)方面，三組組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），提示恩替卡韋、替諾福韋治療CHB 患者療效更好。

此外，本次研究仍存在不足之處：①本次研究的研究對象均來源于2019 年1 月～2020 年1 月在本院就診的CHB 患者，病例僅收集120 例，且絕大部分為本地區(qū)人員，研究結(jié)果存在一定選擇偏倚，需進一步開展多中心大樣本研究；②在本次研究期限僅為1 年，對于不同核苷類似物長期療效差異、耐藥率及副作用仍需進一步研究。

綜上所述，恩替卡韋及替諾福韋治療慢性乙型肝炎患者療效更好，患者肝功能改善更為顯著，安全可靠。