楊俊杰 黃斌 陳曉丹 壽樂意 翟梅娟 孫麗君

作者單位：311201 杭州市蕭山區(qū)第一人民醫(yī)院

肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤包括典型類癌、非典型類癌、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（SCNEC）和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）［1］。小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是最具侵略性肺癌的組織學(xué)亞型，預(yù)后較差，生存率最低［2］。腫瘤細(xì)胞可以避開機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷機(jī)制，程序性死亡分子1（PD1）和程序性死亡配體1（PDL1）信號(hào)通路是誘導(dǎo)免疫逃逸的主要機(jī)制之一［3］。研究顯示，通過對(duì)抗PD1的配體PDL1，可治療肺癌、惡性黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌和胃腸道癌等腫瘤［4-7］，說明免疫治療已經(jīng)成為治療腫瘤的新趨勢(shì)。但是，關(guān)于免疫抗體PDL1與肺高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的臨床病理特征和預(yù)后的關(guān)系，卻較少有學(xué)者研究。本文回顧性分析85例肺高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的臨床病理資料，探討其臨床病理相關(guān)因素與PDL1表達(dá)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年1月至2020年1月在本院住院治療并經(jīng)病理確診的85例肺高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括54例小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和31例大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后病理確診為肺高級(jí)神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者；（2）術(shù)前均未行放療和化療者；（3）有完整的臨床病理資料及術(shù)后隨訪資料。其中，男69例，女16例；年齡37～82歲，平均64歲，其中≥60歲者64例，＜60歲者21例。

1.2 免疫組化方法及染色結(jié)果評(píng)價(jià) 所有標(biāo)本用4%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚連續(xù)切片，二甲苯及酒精脫蠟、脫水，行免疫組化染色檢測(cè)PDL1蛋白的表達(dá)情況，PDL1試劑購自蘇州藥明澤康生物科技有限公司。所有患者的病理HE片和免疫組化片均經(jīng)本院兩位高年資病理醫(yī)師鏡下診斷，如有不同意見，另請(qǐng)一位病理醫(yī)師裁定。其中免疫組化標(biāo)記物PDL1陽性定位于胞質(zhì)和（或）胞膜，以在腫瘤細(xì)胞中的陽性比例≤10%定義為陰性，＞10%定義為陽性。

1.3 隨訪情況 采用門診隨診和術(shù)后定期電話隨訪。隨訪截至2020年8月1日，隨訪時(shí)間為2～60個(gè)月，中位30個(gè)月。失訪3例，隨訪率為96.5%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。生存分析采用Kaplan-Meier法和Logrank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PDL1蛋白表達(dá)情況 PDL1蛋白主要表達(dá)于腫瘤胞質(zhì)和（或）胞膜，本組85例患者PDL1陽性表達(dá)48例，陰性表達(dá)37例。典型病理圖見圖1。

2.2 臨床病理特征 患者腫瘤的體積以術(shù)后病理為準(zhǔn)，腫瘤的最大徑為2.5～6 cm，平均3.0 cm。以最大徑3.0 cm為界限分組，其中腫瘤最大徑＞3.0 cm者34例，≤3.0 cm者51例。

2.3 預(yù)后及影響因素 85例患者生存時(shí)間為3～59個(gè)月，中位生存時(shí)間為30個(gè)月。分析顯示，PDL1表達(dá)與患者的年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤分期、組織學(xué)類型、淋巴結(jié)和脈管累犯均無明顯相關(guān)性（P＞0.05），見表1。PDL1的表達(dá)與患者的生存率明顯相關(guān)，PDL1陽性的病例預(yù)后較差、生存率偏低。見圖2。

表1 肺高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者PDL-1表達(dá)及床病理特征的相關(guān)性（n）

3 討論

肺的高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多發(fā)生于主支氣管及肺門周圍，早期不易發(fā)覺，當(dāng)臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)，腫瘤體積已較大，本組腫瘤最大徑＞3.0 cm者占40.0%（34/85），是此類患者預(yù)后差的原因之一。PDL1通路在腫瘤發(fā)展過程中起重要推動(dòng)作用，而多種腫瘤存在PDL1的表達(dá)，抗PDL1療法通過與腫瘤微環(huán)境的相互作用，發(fā)揮抑制免疫逃逸的作用。

本文回顧性分析了85例肺高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，包括54例小細(xì)胞癌和31例大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的臨床病理資料。數(shù)據(jù)顯示，85例患者的生存時(shí)間為3～59個(gè)月，中位生存時(shí)間為30個(gè)月?；颊叩腜DL1表達(dá)與患者的年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤分期、組織學(xué)類型、淋巴結(jié)和脈管累犯均無明顯相關(guān)性（P＞0.05），但PDL1的表達(dá)與患者的生存率明顯相關(guān)，PDL1陽性的病例預(yù)后較差、生存率低。PDL1的表達(dá)可以用于評(píng)估預(yù)后，同時(shí)PDL1的陽性表達(dá)也是潛在的預(yù)測(cè)抗PDL1通路治療的臨床反應(yīng)指標(biāo)。如果能將免疫療法應(yīng)用于此類腫瘤患者，在一定程度可以提高患者的生活質(zhì)量和生存率。若能在免疫組化水平上對(duì)肺高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌進(jìn)行PDL1敏感性的篩選，也可以提高抗PDL1免疫療法的治療有效率。

圖2 不同PDL1表達(dá)情況的肺高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌的生存曲線

綜上，肺高級(jí)別神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一類惡性程度極高的肺腫瘤，臨床現(xiàn)有手術(shù)切除、放、化療等治療手段，但患者總體生存率偏低，可考慮使用抗PDL1療法。PDL1的陽性表達(dá)是潛在生存率低的指標(biāo)，亦是預(yù)測(cè)抗PDL1療效的臨床指標(biāo)。PDL1檢測(cè)的廣泛應(yīng)用，可以有效篩選對(duì)免疫治療敏感的患者，具有積極的臨床意義。