池銳彬 葉銓秋 李超鋒 鄒啟明 周卉芬 李炬帶

作者單位：528415 南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院

曲霉是一種廣泛存在于自然界的條件致病菌，可引起侵襲性曲霉感染，臨床上以肺部曲霉感染最為常見，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉感染在臨床中相當(dāng)少見［1-2］。本院成功救治重癥肺炎恢復(fù)期繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉感染1例，現(xiàn)將其診治經(jīng)過報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者，男性，34歲，因“發(fā)熱、咳嗽、胸痛3天”，于2019年6月27日入院。入院診斷考慮細(xì)菌性肺炎，給予氧療、哌拉西林舒巴坦鈉抗感染等治療，患者發(fā)熱、胸痛無緩解，出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難，于2019年6月28日下午轉(zhuǎn)入ICU搶救治療。入ICU查體：體溫（T）38.0 ℃，脈搏（P）160次/分，呼吸（R）32 次/分，血壓（BP）70/40 mmHg，SpO280%（HFNC 100%）；神志清，口唇發(fā)紺，咽部充血，雙肺呼吸音粗，右肺呼吸音減弱，雙下肺可聞及濕啰音。心率160次/分，律齊，未聞及病理性雜音。腹平軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未及，腸鳴音正常，雙下肢無浮腫。入ICU診斷為：（1）重癥社區(qū)獲得性肺炎；（2）膿毒血癥；（3）膿毒癥休克；（4）多臟器功能障礙綜合征（呼吸、循環(huán)、肝、血液）。入ICU后輔助檢查：床旁血?dú)夥治觯℉FNC，F(xiàn)iO2100%）：pH 7.21，PCO251 mmHg，PO251 mmHg，BE -7.5 mmol/L，Lac 5.3 mmol/L，HCO3-20.4 mmol/L；血常規(guī)：WBC 1.7×109/L，NE 0.705，HGB 125 g/L，PLT 8×109/L；感染性標(biāo)志物：PCT 22.78 ng/ml，IL-6＞5000 pg/ml；痰培養(yǎng)：肺炎克雷伯桿菌（ESBL陰性）；胸部CT：雙肺大片滲出性改變，見圖1。轉(zhuǎn)入ICU后行氣管插管、機(jī)械通氣，積極液體復(fù)蘇、維持循環(huán)灌注，予亞胺培南西司他丁鈉聯(lián)合左氧氟沙星抗感染，床旁持續(xù)血液凈化、抗炎、免疫調(diào)理、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境等治療。經(jīng)過積極抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持、肺康復(fù)等治療，2019年7月30日患者撤離呼吸機(jī)，2019年8月15日轉(zhuǎn)呼吸內(nèi)科治療。2019年8月26日，患者再發(fā)高熱，并出現(xiàn)意識(shí)不清、全身抽搐、口吐白沫，再次轉(zhuǎn)入ICU監(jiān)護(hù)治療。急查頭顱CT提示：右額葉、右島葉/外囊、右顳葉建低密度影，見圖2；頭顱MRI提示：右側(cè)額顳葉、島葉、半卵圓中心多發(fā)占位，見圖3；腦脊液檢查提示，白細(xì)胞1027×106/L，蛋白定量732.29 mg/L，葡萄糖1.93 mmol/L，氯化物118 mmo/L；腦脊液多次培養(yǎng)及病原學(xué)檢查均為陰性。多學(xué)科會(huì)診考慮腦膿腫，予美羅培南抗感染，及抗癲癇、降顱內(nèi)壓等治療。2019年8月30日腦脊液二代基因測(cè)序回報(bào)：煙曲霉。停用美羅培南，改用伏立康唑抗真菌治療，患者體溫逐步降至正常，無抽搐發(fā)作。2019年9月4日患者病情穩(wěn)定，轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)康復(fù)治療，囑抗真菌感染3個(gè)月至半年。隨訪至今康復(fù)情況良好。

圖1 胸部CT

圖2 頭顱CT

圖3 頭顱MRI

2 討論

血液系統(tǒng)惡性腫瘤、器官移植等免疫抑制患者易發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉感染，影響機(jī)體免疫功能的重度感染、重度肝病、結(jié)締組織病等亦可增加曲霉感染風(fēng)險(xiǎn)［3］。中性粒細(xì)胞減少、皮質(zhì)醇激素是中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉感染的主要危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期的使用廣譜抗生素和免疫抑制劑引起機(jī)體菌群失調(diào)，導(dǎo)致曲霉菌過度增殖引起感染［3-5］。本例患者年輕且既往體健，重癥肺炎恢復(fù)期并發(fā)嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉感染，多次痰液培養(yǎng)及免疫熒光檢查均未發(fā)現(xiàn)曲霉，因當(dāng)時(shí)未采取痰液宏基因測(cè)序協(xié)助判斷，故難以確定感染來源是為自身定植還是院內(nèi)感染。筆者分析存在以下曲霉感染的高危因素：①患者肺部感染嚴(yán)重，高毒力肺炎克雷伯桿菌及毒素攻擊機(jī)體，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞降低明顯，免疫功能受到抑制；②重度肺部感染合并膿胸，病程長(zhǎng)，起病初期使用類固醇激素，長(zhǎng)期大劑量使用抗生素；③患者既往長(zhǎng)期大量飲酒，存在酒精性肝損害，且起病初期胃腸功能差，長(zhǎng)時(shí)間經(jīng)中心靜脈腸外營(yíng)養(yǎng)，均會(huì)增加真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉感染的臨床表現(xiàn)不具有特征性［3，6］，如發(fā)熱、頭痛、抽搐、嗜睡、昏迷等，若出現(xiàn)局灶性神經(jīng)損害，部分可見精神行為異常，需要與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相鑒別；腦脊液檢查，可見白細(xì)胞、蛋白升高，葡萄糖、氯化物降低，無法與其他微生物感染區(qū)別［6-7］；傳統(tǒng)的腦脊液培養(yǎng)，曲霉陽性率極低；腦組織病理學(xué)檢查，是確診的金標(biāo)準(zhǔn)，但不具有臨床操作性；頭顱CT和MRI在診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉感染方面亦無特異性，表現(xiàn)為顱內(nèi)占位病變或腦膿腫，但可對(duì)病情評(píng)估、治療方案選擇、手術(shù)方式提供參考依據(jù)［3，6］。因此，中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉感染的早期診斷十分困難，常常錯(cuò)失最佳治療時(shí)間或治療不當(dāng)，部分患者在尸檢時(shí)才能明確感染［2，8］，嚴(yán)重影響救治成功率和預(yù)后。本例患者重癥肺炎恢復(fù)期出現(xiàn)發(fā)熱、抽搐、意識(shí)障礙等癥狀，腦脊液檢查提示細(xì)菌性感染可能，頭顱CT及MRI提示顱內(nèi)占位病變，初期考慮為肺炎克雷伯桿菌導(dǎo)致腦膿腫可能，美羅培南抗感染效果不佳，多次腦脊液涂片及培養(yǎng)也均未能發(fā)現(xiàn)病原體，進(jìn)行腦脊液二代基因測(cè)序后明確病原體為煙曲霉。二代基因測(cè)序技術(shù)作為一種新型技術(shù)，能快速、準(zhǔn)確地鑒定出微生物種屬，盡早明確病原學(xué)診斷［9-10］，指導(dǎo)臨床及時(shí)啟動(dòng)目標(biāo)導(dǎo)向的微生物學(xué)治療；還可以指導(dǎo)培養(yǎng)陽性率極低病原微生物的臨床檢測(cè)，如李斯特菌、奴卡菌等，提高傳統(tǒng)培養(yǎng)方法陽性率［11］。關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉感染的治療，應(yīng)根據(jù)真菌特性、藥物藥性及藥敏結(jié)果選擇有效的抗真菌藥物。SCHWARTZ等研究［12-13］表明，伏立康唑的腦膜穿透性良好，是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵襲性真菌感染的最佳藥物。本例患者選用伏立康唑治療后，臨床癥狀迅速緩解，顱內(nèi)病變逐漸吸收，腦脊液壓力恢復(fù)正常，白細(xì)胞數(shù)、蛋白及氯化物等恢復(fù)正常，取得較好的臨床療效。希望通過本病例，提高臨床對(duì)真菌感染高位人群的認(rèn)識(shí)，尤其是重癥感染伴中性粒細(xì)胞減少者，應(yīng)當(dāng)積極采取多手段檢查明確病原診斷，傳統(tǒng)辦法與新技術(shù)相結(jié)合，盡早診斷并啟動(dòng)精準(zhǔn)治療。