于金紅，苗延巍，高冰冰，邴 雨

(1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 放射科，遼寧 大連116011；2.大連市婦女兒童醫(yī)療中心(集團(tuán)) 放射科，遼寧 大連116033)

新生兒高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia, HB)是新生兒期常見(jiàn)的臨床疾病，嚴(yán)重且持續(xù)的可以發(fā)展成膽紅素腦病(bilirubin encephalopathy, BE)或核黃疸，進(jìn)而可導(dǎo)致終生神經(jīng)發(fā)育障礙，甚至死亡[1]。然而目前對(duì)BE病情的預(yù)測(cè)仍缺乏高度特異性的診斷指標(biāo)，主要依靠臨床表現(xiàn)、血清總膽紅素(total serum bilirubin，TSB)及MRI表現(xiàn)，但臨床表現(xiàn)缺乏特異性，不易與新生兒期其它疾病鑒別。新生兒TSB水平監(jiān)測(cè)非常必要，當(dāng)TSB水平>342 μmol/L要高度警惕BE的發(fā)生[2]，但當(dāng)患兒伴發(fā)缺氧、感染、酸中毒等BE的高危因素時(shí)，即使較低濃度的TSB也會(huì)引發(fā)BE。目前，國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的雙側(cè)蒼白球(globus pallidum，GP)對(duì)稱T1WI高信號(hào)是急性BE特征性影像表現(xiàn)[3]，但有時(shí)僅通過(guò)肉眼主觀判斷GP信號(hào)高低缺乏客觀性和準(zhǔn)確性?；诖耍狙芯繑M對(duì)HB的新生兒腦T1WI、T2WI信號(hào)進(jìn)行相對(duì)定量分析，來(lái)探討各參數(shù)對(duì)HB引發(fā)早期BE的診斷能力。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

回顧性收集2014年10月至2019年3月期間臨床確診的HB患兒75例(HB組)，男46例，女29例，中位年齡9.0(7.0，10.0)，平均出生體重(3.4±0.5)kg，同期收集44例健康新生兒作為健康對(duì)照(HC)組，所有新生兒入院后行常規(guī)MRI顱腦掃描，收集患兒臨床基本資料，包括性別、年齡、出生體重，并檢測(cè)靜脈血TSB水平。

HB組入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)參照美國(guó)新生兒小時(shí)膽紅素列線圖，當(dāng)膽紅素水平超過(guò)95百分位時(shí)定義為新生兒HB；(2)單胎，出生孕周≥37周的足月新生兒；(3)病程≤10 d；TSB>220.6 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)圍生期窒息缺氧、宮內(nèi)感染、低血糖等造成腦內(nèi)異常；(4)MR序列不全或存在偽影而影響觀察、測(cè)量的。HC組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)與HB組在年齡、性別及體重大致相匹配的、孕周≥37周健康新生兒；(2)TSB<205 μmol/L；(3)GP T1WI信號(hào)未見(jiàn)升高。

根據(jù)GP T1信號(hào)將HB組分為信號(hào)正常組(HBn組)和信號(hào)升高組(HBh組)。各組一般及臨床資料見(jiàn)表1。

1.2 檢查方法

采用GE Signa HDXT 1.5T MRI行頭顱MRI掃描。檢查前30 min經(jīng)肛門(mén)給予10%水合氯醛(0.5 mL/kg)灌腸鎮(zhèn)靜，待患兒熟睡后進(jìn)行顱腦MR掃描。采集序列及參數(shù)如下：軸位 T1 FLAIR：TR 2 950 ms, TE 25 ms, TI 760 ms, FOV 220 mm×220 mm，層厚4 mm，層間距1 mm，矩陣288×192，激勵(lì)次數(shù)NEX 2次；軸位 FSE T2WI：TR 5 000 ms, TE 123 ms, FOV 220 mm ×220 mm，層厚4 mm，層間距1 mm，矩陣320×320，NEX 1.5次。

表1 臨床資料及分組

1.3 圖像分析

由兩名高年資影像醫(yī)生對(duì)MRI圖像進(jìn)行雙盲閱片、分組，著重觀察T1WI上雙側(cè)GP信號(hào)強(qiáng)度有無(wú)升高，通過(guò)GP信號(hào)與圖像中內(nèi)囊后肢信號(hào)對(duì)比分析，當(dāng)GP的T1WI信號(hào)高于內(nèi)囊后肢信號(hào)時(shí)即為高信號(hào)，對(duì)影像診斷存在異議的進(jìn)行討論取得一致意見(jiàn)。

將圖像以DICOM格式導(dǎo)出到個(gè)人電腦，利用SPIN(signal process in neuroimaging，SPIN)軟件手動(dòng)繪制感興趣區(qū)(region of interest, ROI)。測(cè)量方法：于T1WI、T2WI上選取GP與額葉白質(zhì)(frontal white matter, FWM)的最大層面設(shè)置ROI，ROI約為20～40 mm2，同一部位測(cè)量3處獲取同區(qū)域的平均T1、T2信號(hào)強(qiáng)度值(圖1)，計(jì)算GP/FWM的T1、T2相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度比值，簡(jiǎn)稱T1比值、T2比值。

A: GP；B: FWM圖1 T1WI示意圖，同一部位放置3個(gè)ROIFig.1 Diagrams of T1WI, Three ROIs were placed at the same location

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 T1比值組間差異比較

HC、HBn、HBh組T1比值中位值依次增高，為2.14(1.87，2.52)、2.41(2.10，2.60)、3.08(2.81，3.43)，3組間T1比值存在差異(H=112.254，P<0.001)。組間兩兩比較T1比值存在顯著性差異(調(diào)整后P<0.05)。見(jiàn)圖2。

圖2 HC組、HBn組及 HBh組的T1比值箱式圖Fig.2 Box plot of T1 ratio in HC, HBn and HBh groups

2.2 T2比值組間差異比較

HC、HBn、HBh組中位值依次降低，為0.70(0.68，0.73)，0.69(0.66，0.72)，0.66(0.65，0.68)，3組間T2比值存在差異(H=39.371，P<0.001)。兩兩比較后發(fā)現(xiàn)HBh的T2比值顯著低于HBn組和HC組， HBh-HBn 組、HBh-HC組間T2比值存在顯著性差異(調(diào)整后P<0.001)，但HBn組與HC組間T2比值無(wú)顯著性差異(調(diào)整后P>0.05)。見(jiàn)圖3。

圖3 HC組、HBn組及 HBh組的T2比值箱式圖Fig.3 Box plot of T2 ratio in HC, HBn and HBh groups

2.3 ROC曲線分析

ROC曲線分析(圖4)均以T1比值為閾值時(shí)，各組間AUC最大，診斷效能最佳；GP/FWM的T2比值對(duì)HC-HBh組、HBn-HBh組具有一定鑒別能力(表2)，Delong檢驗(yàn)顯示，HBn-HBh組、HC-HBh組之間T1比值的AUCs值大于T2比值(P均<0.000 1)。

A: T1比值- (HC-HBn組) ； B: T1、T2比值- (HBn-HBh組)；C: T1、T2 比值- (HC-HBh組)圖4 T1、T2比值各組間ROC曲線Fig.4 ROC curve of T1 and T2 ratio between groups

表2 T1、T2比值組間的診斷效能

2.4 相關(guān)性分析

HB組T1、T2比值與TSB水平進(jìn)行Spearmen相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)均無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

3 討 論

新生兒膽紅素腦病是高膽紅素血癥導(dǎo)致的最嚴(yán)重并發(fā)癥，游離未結(jié)合膽紅素可以通過(guò)不完整的血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞損害[4]。游離的膽紅素具有高選擇性，主要選擇沉積在GP、海馬、底丘腦、小腦等部位，尤其以蒼白球后部受累最為明顯[5-7]，因此，本研究ROI測(cè)量主要集中于GP，且選擇與膽紅素不受累及的FWM作對(duì)比，從而消除背景誤差，可更客觀反映GP的信號(hào)強(qiáng)度。

傳統(tǒng)影像學(xué)對(duì)HB引起的腦損害缺乏定量指標(biāo)，無(wú)法客觀而全面地評(píng)估BE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及損傷分級(jí)程度，尤其對(duì)肉眼觀察不到的病變更無(wú)法檢出。因此，一些學(xué)者通過(guò)測(cè)量雙側(cè)GP T1WI信號(hào)強(qiáng)度值，以此作為急性BE鑒別指標(biāo)[8]，但此數(shù)值常受掃描參數(shù)、檢查個(gè)體影響，重復(fù)性不強(qiáng)，臨床意義有限。最近多數(shù)學(xué)者以蒼白球與殼核作對(duì)比(G/P)的T1WI信號(hào)作為參考值進(jìn)行研究，賴偉等[9]認(rèn)為G/P值≥1.160時(shí)，需警惕急性BE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。劉剛等[10]認(rèn)為T(mén)1WI信號(hào)值>628或G/P值>1.38需考慮急性BE。易名崗等[11]通過(guò)對(duì)85例急性BE患兒的G/P比值與急性BE分級(jí)及預(yù)后關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)G/P>1.29提示蒼白球損傷嚴(yán)重，患者預(yù)后不良。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)T1比值在組間鑒別診斷能力較高，HC-HBh組、HBn-HBh組AUC值高達(dá)0.973、0.926，敏感性和特異性也高達(dá)0.948、0.898；0.983、0.795。大量的未結(jié)合膽紅素選擇性沉積在代謝旺盛GP區(qū)域，可能會(huì)影響主磁場(chǎng)的均勻性，神經(jīng)細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞受損，當(dāng)膽紅素積累的量或蒼白球受損達(dá)到一定程度時(shí)，將出現(xiàn)肉眼可見(jiàn)的T1WI高信號(hào)。與HC組比較，當(dāng)T1比值>2.155時(shí)，HBn組雖然肉眼尚未觀察到病變，但實(shí)際上定量指標(biāo)提示已發(fā)生了早期的腦損害，其敏感性及特異性可達(dá)0.707，0.528，這一量化指標(biāo)大大提高了BE早期病變的檢出率。

以往研究認(rèn)為 BE急性期在T1WI上GP信號(hào)可升高，但T2WI未見(jiàn)高信號(hào)[2]，原因可能由于新生兒腦內(nèi)水含量高達(dá)90%這一特點(diǎn)，常規(guī)T2WI上表現(xiàn)出彌漫性高信號(hào)，灰、白質(zhì)分界不清，即使過(guò)多的膽紅素已導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡、膠質(zhì)細(xì)胞增生等一系列改變，GP信號(hào)也發(fā)生變化，但有時(shí)也無(wú)法與周?chē)咝盘?hào)的正常組織進(jìn)行分辨。本研究發(fā)現(xiàn)HBh組的T2比值顯著低于HBn組和HC組，具有一定鑒別能力，于T2WI圖像上蒼白球也發(fā)生了肉眼不可見(jiàn)的細(xì)微變化，為臨床進(jìn)一步研究開(kāi)拓了思路。

TSB水平是公認(rèn)的膽紅素神經(jīng)毒性預(yù)測(cè)因子，研究表明，TSB≥20 mg/dL或更高時(shí)發(fā)生BE風(fēng)險(xiǎn)很大[12]，但本研究發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)BE的發(fā)生不能僅單純依據(jù)TSB水平，其發(fā)生可能與游離的膽紅素在患兒體內(nèi)的濃度、暴露時(shí)間、積累的量及自身防御能力有關(guān)，與以往研究結(jié)果一致[13-14]，因此，臨床工作中對(duì)引起膽紅素水平升高的病因及高危因素也不可忽視。

本研究存在不足之處，首先T1、T2比值仍為相對(duì)定量，而且測(cè)量的為信號(hào)值，并非真正的T1、T2值，需要在今后工作中進(jìn)行完善；其次，手動(dòng)勾畫(huà)ROI難免有一定主觀性，而且采用二維測(cè)量，可能影響測(cè)量精準(zhǔn)性。

綜上所述，GP/FWM的T1、T2相對(duì)信號(hào)比值可早期診斷新生兒高膽紅素腦損害，其中T1比值診斷效能較高。臨床中TSB水平監(jiān)測(cè)很有必要，但不能僅根據(jù)TSB水平預(yù)測(cè)BE的發(fā)生，需結(jié)合相關(guān)諸多因素綜合分析。