王日旺，彭嘉慧，張志遠(yuǎn)，王天祺，閆薪羽，馮 瀅，劉忠良

(1.吉林大學(xué) 護(hù)理學(xué)院，吉林 長(zhǎng)春 130021；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 康復(fù)醫(yī)學(xué)科，吉林 長(zhǎng)春 130041)

隨著社會(huì)老齡化的到來(lái)，腦卒中的發(fā)病率逐年上升，致殘致死率極高,尤其是所致的肢體功能障礙，有一半以上患者的生活質(zhì)量因此受到嚴(yán)重影響[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年約有250萬(wàn)新患病例和100萬(wàn)因腦卒中直接或間接導(dǎo)致的死亡病例[2]。目前針對(duì)腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能障礙的康復(fù)治療，缺少極為有效的方案。國(guó)內(nèi)外大量研究證實(shí)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)治療作為一種促進(jìn)大腦功能可塑性的治療新技術(shù)，應(yīng)用于腦卒中治療后獲得了較好的療效。本文對(duì)rTMS在腦卒中肢體功能障礙方面的臨床研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 rTMS的作用原理和生物學(xué)效應(yīng)

rTMS是在特定的大腦皮質(zhì)局部放置線(xiàn)圈，當(dāng)線(xiàn)圈通電會(huì)產(chǎn)生垂直于線(xiàn)圈方向的局部磁場(chǎng)，無(wú)衰減地透過(guò)大腦皮層和顱骨，直達(dá)深部并產(chǎn)生感應(yīng)電場(chǎng)，從而促進(jìn)或抑制大腦內(nèi)的生物電活動(dòng)。給予患者頭部重復(fù)、連續(xù)、有規(guī)律的rTMS脈沖刺激，可誘導(dǎo)皮層中間神經(jīng)元產(chǎn)生感生電流, 導(dǎo)致脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元去極化且產(chǎn)生誘發(fā)電位，沖動(dòng)沿軸突下行至其支配的肌肉，使之出現(xiàn)收縮動(dòng)作，從而達(dá)到被動(dòng)訓(xùn)練治療目的[3]。與其它經(jīng)顱磁刺激技術(shù)不同，在神經(jīng)元不應(yīng)期中rTMS也具有刺激作用，可興奮更多相鄰細(xì)胞, 產(chǎn)生興奮性神經(jīng)突觸后的電位總和導(dǎo)致大腦皮層間的興奮抑制失衡[4]。其次，rTMS一般分為低頻與高頻，高頻(>1 Hz)的作用是興奮，低頻(≤1 Hz)的作用是抑制。臨床常采用的刺激頻率為1～20 Hz。目前,rTMS對(duì)腦卒中后運(yùn)動(dòng)功能障礙的作用機(jī)制仍不完全明確，但被證實(shí)有以下兩點(diǎn)。

1.1 刺激皮層部位導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位的產(chǎn)生

對(duì)頭部運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位(motor evoked potential，MEP)進(jìn)行檢測(cè)可做出直觀的判斷。rTMS刺激單側(cè)大腦半球運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，對(duì)側(cè)肢體部位產(chǎn)生相應(yīng)的肢體運(yùn)動(dòng)和MEP，通過(guò)觀察測(cè)量MEP的波形、振幅以及潛伏時(shí)間，可判斷錐體束傳導(dǎo)通路的完整性及運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮度。利用此原理可對(duì)大腦皮層進(jìn)行磁刺激，產(chǎn)生興奮皮層的作用，同時(shí)還可作為檢測(cè)手段來(lái)評(píng)價(jià)錐體束的完整性。Nojima等[5]針對(duì)健康右利手受試者，采用1 Hz的rTMS刺激左側(cè)大腦皮層M1區(qū)，觀察到MEP振幅顯著升高，左側(cè)腦區(qū)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性呈動(dòng)態(tài)變化。此外有實(shí)驗(yàn)指出，隨著rTMS刺激頻率 (≥2 Hz) 增加，MEP幅度會(huì)逐漸增大, 而當(dāng)刺激頻率達(dá)到5 Hz時(shí), MEP波幅顯著增高, 且能持續(xù)1 h[6]。因此，通過(guò)分析其MEP特點(diǎn)有助于評(píng)估和預(yù)測(cè)腦卒中患者上肢運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)狀態(tài)，對(duì)如何科學(xué)設(shè)置康復(fù)干預(yù)方式具有非常重要意義。

1.2 改變大腦局部皮層興奮性

在正常大腦中，兩側(cè)半球的興奮性保持在一定范圍且兩者保持平衡。然而腦卒中常常累及一側(cè)大腦半球，導(dǎo)致健側(cè)大腦半球興奮性顯著增高，患側(cè)大腦半球興奮性顯著降低，從而打破這種平衡[7]。興奮性異常增高的健側(cè)大腦半球會(huì)部分抑制患側(cè)大腦的功能，導(dǎo)致所支配的肢體產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)功能障礙，這種現(xiàn)象叫做大腦交互抑制[8]。rTMS可改變大腦半球的突觸功能和鈣離子通道的開(kāi)放程度，低頻刺激導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)程抑制(long-term depression，LTD)，而高頻刺激導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)[9]，使相應(yīng)大腦局部皮層興奮性發(fā)生雙向改變，既可增高又可降低，改善大腦半球?qū)ν饨绱碳さ拿舾行圆⑻岣咂湔{(diào)節(jié)能力，從而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平上產(chǎn)生治療作用。

Urushidani等[10]通過(guò)功能性近紅外光譜技術(shù)和手指任務(wù)評(píng)定，觀察到卒中后第4周健側(cè)大腦半球出現(xiàn)激活模式，第8周雙側(cè)大腦激活模式增強(qiáng)。第15周應(yīng)用低頻rTMS于健側(cè)半球，激活模式降低，大腦活動(dòng)轉(zhuǎn)移到患側(cè)半球。此研究既印證了大腦交互抑制的存在，也為證明低頻rTMS降低興奮性提供了重要依據(jù)。Khedr等[11]將腦卒中患者分為3組，第1組應(yīng)用1 Hz低頻rTMS刺激健患側(cè)大腦，第2組應(yīng)用3 Hz高頻rTMS刺激健患側(cè)大腦，第3組應(yīng)用假刺激。通過(guò)觀察發(fā)現(xiàn)第1組健側(cè)半球的運(yùn)動(dòng)閾值(active motor threshold，AMT)降低，MEP振幅增加(均P=0.001)，證明低頻rTMS可使健側(cè)半球皮質(zhì)興奮性降低，而對(duì)患腦半球的影響則相反(P<0.005)。3 Hz的rTMS只對(duì)患側(cè)大腦半球有增加皮層興奮性的影響，AMT 降低(P=0.000 1)和MEP振幅增高(P=0.008)，而健側(cè)大腦半球未見(jiàn)明顯變化。在假刺激中雙側(cè)大腦半球的AMT和MEP均無(wú)明顯變化。上述測(cè)量結(jié)果進(jìn)一步證明低頻rTMS可降低健側(cè)大腦興奮性，而高頻rTMS可增加患側(cè)大腦興奮性。因此應(yīng)用低頻或高頻rTMS[12]，可恢復(fù)兩側(cè)大腦興奮平衡，解除抑制，達(dá)到治療目的[13]。

2 rTMS對(duì)肢體功能的治療效果

rTMS在腦卒中患者肢體功能恢復(fù)中的應(yīng)用不斷拓展。起初為單側(cè)干預(yù)，即在健側(cè)大腦半球給予低頻刺激或患側(cè)大腦半球給予高頻刺激[14]；進(jìn)一步發(fā)展為雙側(cè)干預(yù)，即低頻刺激健側(cè)聯(lián)合高頻刺激患側(cè)[15]；現(xiàn)臨床多應(yīng)用rTMS聯(lián)合其他康復(fù)干預(yù)方法[16]。

2.1 rTMS對(duì)上肢功能障礙的治療效果

目前，rTMS已不斷被證實(shí)能改善腦卒中患者的上肢肌痙攣和運(yùn)動(dòng)功能[17]，一般通過(guò)刺激大腦上肢功能區(qū)，即頂中央旁開(kāi)6 cm。黃格朗等[18]納入7篇文獻(xiàn)，共206例應(yīng)用rTMS治療腦卒中上肢功能障礙患者進(jìn)行Meta分析。其中4項(xiàng)研究共106例患者接受1 200或2 400脈沖，90%靜息運(yùn)動(dòng)閾值(rest motor threhold，RMT)或AMT的1 Hz低頻rTMS干預(yù)，時(shí)間為20～40 min。比較對(duì)指屈肌痙攣改良Ashworth指數(shù)(modified ashworth scale，MAS)評(píng)分的影響, 其差異有顯著性意義[SMD=0.77, 95%CI (0.15, 1.38)]。其中5項(xiàng)研究共164例患者接受1 200或1 500或2 400脈沖，90%RMT或AMT的1 Hz低頻rTMS，時(shí)間為20～40 min。比較對(duì)腕屈肌痙攣的MAS評(píng)分改善程度, 其差異有顯著性意義[SMD=0.83, 95%CI (0.33, 1.33)]，比較對(duì)Fugl-Meyer上肢測(cè)試量表(Fugl-Meyer assessment，F(xiàn)MA)評(píng)分的影響，其差異也有顯著性意義[SMD=-0.53,95%CI (-0.79, 0.26)]。證明低頻rTMS對(duì)上肢肌肉痙攣和運(yùn)動(dòng)障礙有改善作用。有研究進(jìn)一步指出，高、低頻rTMS對(duì)上肢治療作用相當(dāng)[19]，然而亦有研究采用與其相同的干預(yù)方法，結(jié)果顯示高頻rTMS的治療作用大于低頻rTMS[20]，究其原因可能是對(duì)干預(yù)前后患者的功能評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)估時(shí)間點(diǎn)不同。如今大多數(shù)研究?jī)H針對(duì)rTMS能否改善卒中后肢體功能障礙進(jìn)行驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)，而缺乏對(duì)一種或幾種不同刺激頻率rTMS作用程度的深入研究，如不同刺激頻率rTMS治療效果和持續(xù)時(shí)間的橫向比較、同一刺激頻率rTMS治療效果隨時(shí)間推移衰減的縱向比較、rTMS治療效果與卒中病程的相關(guān)性探究。此外rTMS經(jīng)常與其他干預(yù)手段聯(lián)合應(yīng)用針對(duì)腦卒中后上肢功能障礙進(jìn)行治療，如低頻刺激聯(lián)合鏡像療法[21]、低高頻聯(lián)合生物反饋療法[22]。有實(shí)驗(yàn)指出上肢分離運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練聯(lián)合低頻rTMS可降低腦卒中后患側(cè)肢體痙攣程度，加強(qiáng)其自主控制，進(jìn)而提高上肢近端協(xié)同動(dòng)作的完成度和準(zhǔn)確性[23]。

臨床中，以將rTMS應(yīng)用于腦卒中后手功能改善最為常見(jiàn)。腦卒中后一側(cè)M1區(qū)通過(guò)異常的經(jīng)胼胝體抑制(transcallosal inhibition，TCI)來(lái)抑制對(duì)側(cè)M1區(qū)功能，因此產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)功能障礙[24]。Takeuchi等[25]首次應(yīng)用1 Hz低頻rTMS于健側(cè)大腦M1區(qū)，觀察到患者手部的捏力和加速度均有所提高(P<0.05)，但只能持續(xù)30 min。測(cè)定rTMS干預(yù)后MEP振幅和TCI持續(xù)時(shí)間較干預(yù)前顯著降低(P<0.01)，證實(shí)低頻rTMS可通過(guò)縮短TCI持續(xù)時(shí)間來(lái)促進(jìn)腦卒中患者的手部功能恢復(fù)。此外，肖長(zhǎng)林等[26]在給予腦卒中患者常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練的基礎(chǔ)上，采用90%RMT的3 Hz高頻rTMS刺激健側(cè)半球作為實(shí)驗(yàn)組，每天1次,每周5 d, 共2周；采用假刺激作為對(duì)照組。觀察到干預(yù)后實(shí)驗(yàn)組FMA評(píng)分提高較對(duì)照組更為顯著(Z=-2.296,P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組MAS評(píng)分改善程度具有顯著性差異(Z=-2.456,P<0.05)，而假刺激組評(píng)分沒(méi)有變化。兩組的Barthel指數(shù)(barthel index，BI)均有改善，但組間差值無(wú)顯著性差異(t<0.246,P>0.05),證明高頻rTMS同樣可促進(jìn)手功能的康復(fù)。最近，周哲等[27]采用5 Hz高頻rTMS刺激患側(cè)大腦運(yùn)動(dòng)前區(qū)也證實(shí)此結(jié)論。Mclntyre等[28]針對(duì)rTMS改善卒中后手功能障礙進(jìn)行Meta分析，納入10篇文獻(xiàn)共273名患者應(yīng)用100、1 200、2 400脈沖的1 Hz低頻或10 Hz高頻rTMS，均設(shè)置90%的AMT刺激健側(cè)上肢第一背側(cè)骨間肌。rTMS對(duì)肘關(guān)節(jié)、手腕和手指屈肌的MAS評(píng)分改善，差異具有顯著意義(均P<0.01)，證明其治療效果。此外卒中后肘部功能障礙不容忽視，劉思豪等[29]利用1 Hz低頻rTMS刺激健側(cè)大腦M1區(qū)，患側(cè)肘關(guān)節(jié)被動(dòng)伸展時(shí)肱二頭肌及主動(dòng)伸展時(shí)肱三頭肌的均方根值(root mean square，RMS)、FMA、MAS均較假刺激組改善更具顯著意義(P<0.05)，證實(shí)低頻rTMS有助于改善患側(cè)上肢屈肘肌痙攣。另外有研究利用rTMS緩解腦卒中后肩痛，且分別聯(lián)合腹針[30]、頭針[31]，并未指出單一rTMS治療針對(duì)肩痛及運(yùn)動(dòng)功能的作用。因此，今后應(yīng)深入研究rTMS對(duì)腕、肘、肩等上肢關(guān)節(jié)肌肉的功能改善效果。

2.2 rTMS對(duì)下肢功能障礙的治療效果

有研究表明rTMS可改善腦卒中患者的下肢運(yùn)動(dòng)和平衡功能，一般通過(guò)刺激大腦下肢功能區(qū)，即鼻根與枕骨粗隆的連線(xiàn)與兩耳尖連線(xiàn)的交叉點(diǎn)。Shimizu等[32]用5 Hz高頻rTMS刺激腦卒中患者M(jìn)1區(qū)域連續(xù)5天，每天1次，且分別采用H型線(xiàn)圈和數(shù)字8型線(xiàn)圈。干預(yù)后通過(guò)視覺(jué)模擬評(píng)分法、日本版McGill疼痛問(wèn)卷Ⅱ測(cè)量下肢疼痛強(qiáng)度，觀察到H線(xiàn)圈組兩項(xiàng)結(jié)果測(cè)量均有明顯的疼痛改善(P<0.001和P=0.049)，而數(shù)字8線(xiàn)圈組沒(méi)有顯示，因此使用H線(xiàn)圈的高頻rTMS可顯著緩解下肢短期疼痛。Lin等[33]給予腦卒中患者1 000脈沖，90%脛骨前肌的RMT，1 Hz的rTMS刺激健側(cè)半球的下肢運(yùn)動(dòng)區(qū)，每天15 min，連續(xù)5天，共15天。對(duì)比干預(yù)前后及假刺激組的卒中患者姿勢(shì)控制評(píng)估量表、平衡步態(tài)量表、BI及步態(tài)評(píng)估(time up and go test，TUG)。干預(yù)后上述評(píng)估均得到改善，且rTMS組評(píng)分改善與假刺激組比較具有顯著性差異(P<0.05)，證明低頻rTMS能降低下肢肌肉痙攣狀態(tài)并改善運(yùn)動(dòng)功能。有實(shí)驗(yàn)采用與Lin相同的干預(yù)方法，觀察到rTMS組的FMA評(píng)分較假刺激組改善具有顯著性差異(P=0.002<0.05)，進(jìn)一步證明治療效果且至少持續(xù)1周[34]。然而Ghayour-Najafabadi等[35]納入15篇文獻(xiàn)共385例患者對(duì)不同頻率的低頻rTMS改善卒中后下肢功能障礙進(jìn)行Meta分析，指出低頻rTMS對(duì)FMA評(píng)分影響差異沒(méi)有顯著性意義[SMD=0.01; 95% CI(0.29，0.31)]。由此可見(jiàn)，rTMS對(duì)改善下肢功能有效性的觀點(diǎn)各不相同且證據(jù)不足，仍需大量相關(guān)研究證明。

在近10年文獻(xiàn)檢索中，少有rTMS對(duì)腦卒中后足踝關(guān)節(jié)治療的相關(guān)研究，且實(shí)驗(yàn)結(jié)果因研究對(duì)象和實(shí)驗(yàn)方法不同而產(chǎn)生較大的差異性。僅有Terreaux等[36]通過(guò)1 Hz低頻rTMS刺激健側(cè)大腦、10 Hz高頻rTMS刺激患側(cè)大腦，對(duì)照組給予安慰劑，定量分析步行和測(cè)量神經(jīng)力學(xué)參數(shù)，即H和T反射、最大運(yùn)動(dòng)反應(yīng)(maximum motor response，Mmax)、踝關(guān)節(jié)肌肉關(guān)節(jié)僵硬度。在刺激后第9、31天時(shí)對(duì)照組和高頻組無(wú)變化，僅在低頻組發(fā)現(xiàn)改善拮抗肌抑制，神經(jīng)力學(xué)參數(shù)Hmax/Mmax、T/Mmax降低(均P<0.05)。3組均未觀察到MAS評(píng)分的變化，腓肌和小腿三頭肌運(yùn)動(dòng)功能無(wú)任何改變。但在第9天觀察到治療組存在改善拮抗肌的趨勢(shì)，特別是在活動(dòng)狀態(tài)下背屈肌的最大角度百分比，這一趨勢(shì)在第31天被放大且具有顯著差異(P=0.049)。初步證實(shí)僅有低頻rTMS可降低足踝屈肌反射性興奮性和緩解僵硬，而痙攣癥狀未得到明顯改善。然而Sasaki等[37]與其觀點(diǎn)不同，采用1 000脈沖，90%RMT的10 Hz高頻rTMS刺激支配踝關(guān)節(jié)背屈運(yùn)動(dòng)的大腦功能區(qū)，假刺激作為對(duì)照組。觀察發(fā)現(xiàn)下肢干預(yù)前后的Brunnstrom恢復(fù)期評(píng)分明顯改善(由3.3±1.3提高到4.7±1.3，P<0.01)，而在修訂版基礎(chǔ)運(yùn)動(dòng)量表評(píng)價(jià)(ability for basic movement scale Ⅱ，ABMS Ⅱ)中實(shí)驗(yàn)組較假刺激組改善程度具有顯著性差異(實(shí)驗(yàn)組48.7±30.0,假刺激組20.2±17.4，P<0.05)，由此可見(jiàn)高頻rTMS具有改善踝關(guān)節(jié)的功能。

3 rTMS的安全性

rTMS已不斷被證實(shí)是安全可靠的，僅有少數(shù)人群存在頭暈眼花、耳鳴、食欲不振等不良反應(yīng)，其中最為嚴(yán)重的癥狀為癲癇。有研究顯示采用20～25 Hz高頻rTMS刺激大腦運(yùn)動(dòng)皮層時(shí)，可觀測(cè)到手和手臂肌肉的肌電圖短暫劇烈變化，興奮擴(kuò)散到近端肌肉，增加癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)。刺激頻率越大，誘發(fā)癲癇的概率越高[38]，因此癲癇發(fā)作或存在癲癇家族史者均應(yīng)禁用高頻rTMS。在臨床應(yīng)用中rTMS常常不超過(guò)20 Hz，低頻rTMS被廣泛用于治療癲癇患者癥狀和改善認(rèn)知功能障礙，其療效較藥物作用明顯[39]。但患者體內(nèi)有金屬植入物或特殊植入物時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。因?yàn)閞TMS產(chǎn)生的磁場(chǎng)會(huì)使金屬物質(zhì)產(chǎn)生熱效應(yīng)和位移，高溫和位移會(huì)對(duì)組織產(chǎn)生灼傷、炎癥或其他不可逆的損傷，也會(huì)干擾體內(nèi)裝置的正常運(yùn)轉(zhuǎn)，損壞植入的金屬器械[40]。Fong等[41]將1 200脈沖、50%最大輸出量的rTMS從3個(gè)不同角度長(zhǎng)時(shí)間連續(xù)刺激頸動(dòng)脈支架周?chē)∪饨M織，分別通過(guò)錄像和數(shù)字溫度計(jì)監(jiān)測(cè)可能引起的支架遷移和溫度變化，用蘇木精和伊紅染色對(duì)血管壁進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，以確定潛在微熱損傷。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，血管內(nèi)的支架沒(méi)有引起任何顯著的形態(tài)變化，也無(wú)熱效應(yīng)產(chǎn)生。因此rTMS用于腦卒中血管支架患者的臨床神經(jīng)康復(fù)和生理評(píng)估是安全的，但仍需持嚴(yán)謹(jǐn)態(tài)度。

4 展 望

應(yīng)用rTMS是改善腦卒中患者肢體運(yùn)動(dòng)功能的新方法，也是當(dāng)前最重要的方法之一。但仍存在下列幾種問(wèn)題：(1)最佳刺激參數(shù)、卒中病程干預(yù)時(shí)間點(diǎn)、對(duì)大腦皮層損害程度、療效持續(xù)時(shí)間、患者主觀耐受性等對(duì)腦卒中運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)的影響因素。(2)對(duì)干預(yù)前后患者的功能評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)與參數(shù)的選擇。(3)rTMS對(duì)上肢具體部位作用療效。(4)rTMS對(duì)下肢功能恢復(fù)的生理作用機(jī)制。(5)聯(lián)合具有協(xié)同效應(yīng)的其他治療技術(shù)。作為一種新型神經(jīng)電生理技術(shù)，與傳統(tǒng)的電刺激技術(shù)相比，rTMS無(wú)創(chuàng)無(wú)痛，操作方便，刺激大腦深部，療效顯著，安全可靠，對(duì)人體的影響傷害小。因此在探究rTMS針對(duì)腦卒中肢體運(yùn)動(dòng)功能的生理機(jī)制和改善療效的基礎(chǔ)上，可進(jìn)一步聯(lián)合具有協(xié)同效應(yīng)的治療技術(shù)，制定更為療效的康復(fù)治療處方，以提高腦卒中患者日常生活能力。