方麗蘭 余更生 莫華貴 林秀欣 鄧文靜 周穎

【摘要】 目的：探究普萘洛爾聯(lián)合埃克替尼治療EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果。方法：選取2016年6月-2019年1月本院收治的80例EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和治療組，各40例。對(duì)照組口服?？颂婺嶂委煟委熃M口服普萘洛爾+?？颂婺嶂委煛１容^兩組患者的療效、生活質(zhì)量、毒副作用發(fā)生情況、腫瘤標(biāo)志物變化情況、生存曲線。結(jié)果：治療后，治療組的總緩解率和疾病控制率均高于對(duì)照組（P<0.05）;兩組患者治療后的生理狀況、社會(huì)/家庭狀況、與醫(yī)生的關(guān)系、情感狀況、功能狀況和附加的關(guān)注情況評(píng)分均高于治療前，且治療組治療后的上述評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療組的CEA、CYFRA21-1水平均低于對(duì)照組（P<0.05）;兩組毒副作用發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：普萘洛爾聯(lián)合埃克替尼治療EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌效果明顯，能有效提高患者的生活質(zhì)量水平和生存率，降低患者血清腫瘤標(biāo)志物，在臨床上有一定的應(yīng)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 普萘洛爾 ?？颂婺?EGFR突變 非小細(xì)胞肺癌

Clinical Study of Propranolol Combined with Ectinib in the Treatment of Advanced Non-small Cell Lung Cancer with EGFR Mutation/FANG Lilan， YU Gengsheng， MO Huagui， LIN Xiuxin， DENG Wenjing， ZHOU Ying. //Medical Innovation of China， 2021， 18（07）： -154

[Abstract] Objective： To explore the clinical study of propranolol combined with ectinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer with EGFR mutation. Method： A total of 80 patients with EGFR mutation advanced non-small cell lung cancer in our hospital from June 2016 to January 2019 were selected， they were randomly divided into control group and treatment group， 40 cases in each group. The control group was treated with Icotinib， the treatment group was treated with Propranolol and Icotinib. The efficacy， quality of life， occurrence of toxic and side effects， changes in tumor markers， survival curve of the two groups were compared. Result： After treatment， the total remission rate and disease control rate of the treatment group were higher than those of the control group （P<0.05）; the scores of physiological status， social/family status， relationship with doctors， emotional status， functional status and additional attention of the two groups after treatment were higher than those before treatment， and the above scores of the treatment group after treatment were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）; the levels of CEA and CYFRA21-1 in the treatment group were lower than those in the control group （P<0.05）; there were no significant differences in the incidence of side effects between the two groups （P>0.05）. Conclusion： The combination of propranolol and ectinib in the treatment of EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer has obvious effects， can effectively improve the quality of life and survival rate of patients， and reduce serum tumor markers in patients， it has certain clinical application value.

[Key words] Propranolol Ectinib EGFR mutation Non-small cell lung cancer

First-authors address： Jiangmen Central Hospital， Jiangmen 529000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.07.036

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是目前腫瘤疾病中發(fā)病率和死亡率均居首位的腫瘤疾病類型，其中晚期NSCLC的發(fā)生率占總患者人數(shù)的60%以上，且大多數(shù)患者被確診時(shí)已屬于肺癌晚期，確診后有5年生存率的患者低于10%[1]。晚期NSCLC的傳統(tǒng)治療方法以化療為主，治療后患者的生存時(shí)間僅為10個(gè)月左右，療效較為有限，其毒副作用的發(fā)生也使其在臨床上的應(yīng)用受到限制[2]。目前，靶向治療方法的出現(xiàn)不僅提高了患者的生存期，而且對(duì)其生活質(zhì)量有較大的改善作用[3]。以人表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）為靶點(diǎn)的治療藥物，是應(yīng)用較多的分子靶向藥物，其酪氨酸激酶抑制劑明顯延長(zhǎng)了腫瘤患者的生存期。靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究已成為熱點(diǎn)之一[4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼和吉非替尼藥物是酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI），可顯著提高EGFR突變患者的治療效果，生存時(shí)間在此類患者突變中可高達(dá)兩年[5]。?？颂婺崾俏覈?guó)自主研發(fā)的首類EGFR-TKI藥物，屬于口服制劑，是繼厄洛替尼和吉非替尼藥物后出現(xiàn)的第三類EGFR-TKI藥物[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，?？颂婺岬闹委熜Чc吉非替尼相近，但安全性優(yōu)于后者，目前已成為治療晚期NSCLC的主要標(biāo)準(zhǔn)藥物[7]。人們普遍認(rèn)為壓力對(duì)癌癥患者不好，但癌癥的診斷以及必要的治療、復(fù)查都可能會(huì)造成很大的壓力，壓力激素如腎上腺素和去甲腎上腺素，可以通過(guò)與β2-腎上腺素能受體結(jié)合并激活特定的信號(hào)通路來(lái)增加白細(xì)胞介素6（interleukin 6，

IL-6）水平，從而加速腫瘤生長(zhǎng)，并促進(jìn)對(duì)治療的抵抗，β受體阻滯劑如普萘洛爾，可以有效阻斷這一過(guò)程。普萘洛爾屬于首個(gè)在臨床應(yīng)用的非選擇性β受體阻滯劑，能拮抗兒茶酚胺和神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)β受體的激動(dòng)作用，是目前市場(chǎng)上用于治療心律失常類疾病，如竇性和室上性心動(dòng)過(guò)速、房性期前收縮、心房顫動(dòng)等，同時(shí)對(duì)于高血壓、心絞痛、嗜鉻細(xì)胞瘤等亦有一定的療效，經(jīng)多年臨床證實(shí)，此藥物有安全性高、毒副作用較輕、耐受性好等優(yōu)點(diǎn)[8]。最新研究表明，將現(xiàn)有藥物用于抗腫瘤治療可以提供一種安全、經(jīng)濟(jì)、有效的方法來(lái)進(jìn)一步增加現(xiàn)有的癌癥治療。臨床和臨床前研究表明，腎上腺素能拮抗劑（阻斷劑）普萘洛爾在降低實(shí)體惡性腫瘤和血液惡性腫瘤的腫瘤進(jìn)展率方面發(fā)揮作用[9]。因此本文通過(guò)利用普萘洛爾聯(lián)合埃克替尼治療EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者，分析其藥物的臨床療效，為非小細(xì)胞肺癌患者的治療提供依據(jù)，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月-2019年1月本院收治的晚期NSCLC患者80例，其中男42例，女38例，年齡50～70歲，平均（59.0±5.8）歲。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)過(guò)細(xì)胞學(xué)和病理學(xué)檢查確診;②臨床分期Ⅳ期;③KPS評(píng)分在60分以上;④至少一個(gè)病灶能評(píng)估;⑤EGFR突變。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①服用藥物期間伴有其他影響患者療效的治療手段，如介入、放療等;②ECOG評(píng)分高于3分。將患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，各40例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并由患者同意后簽訂同意書。

1.2 方法 對(duì)照組給予口服鹽酸?？颂婺崞ㄉa(chǎn)廠家：貝達(dá)藥業(yè)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20110061，規(guī)格：125 mg/片），1片/次，3次/d，直到患者表現(xiàn)不耐受、不良反應(yīng)或病情進(jìn)展;治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予鹽酸普萘洛爾（生產(chǎn)廠家：陜西永壽制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H61020344，規(guī)格：10 mg/片）口服，10 mg/次，3次/d。以21 d作為一個(gè)治療周期，經(jīng)過(guò)兩個(gè)治療周期后對(duì)患者進(jìn)行效果評(píng)價(jià)。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 治療效果 患者在經(jīng)過(guò)藥物治療2個(gè)周期后開(kāi)始進(jìn)行評(píng)估。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)按照RECIST 1.1進(jìn)行療效判定，主要分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展?？偩徑?完全緩解+部分緩解，疾病控制=完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定。

1.3.2 生活質(zhì)量 采用FACT-L（V4.0）量表對(duì)受試者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，該測(cè)定量表共分為6個(gè)領(lǐng)域44個(gè)條目，即生理狀況（8條）、社會(huì)/家庭狀況（8條）、與醫(yī)生的關(guān)系（3條）、情感狀況（7條）、功能狀況（8條）和附加的關(guān)注情況（10條）。其中，每個(gè)部分的最后一個(gè)條目都是患者對(duì)該部分的一個(gè)總的評(píng)價(jià)，在計(jì)算各部分得分時(shí)不包括這些條目。其余38個(gè)條目均采用五級(jí)評(píng)分法，即一點(diǎn)也不、有一點(diǎn)、有些、相當(dāng)、非常五個(gè)等級(jí)在評(píng)分時(shí)正向條目直接計(jì)1～5分，逆向條目則反向計(jì)分，即填寫第一個(gè)等級(jí)者計(jì)5分，填寫第二個(gè)等級(jí)者計(jì)4分，依次類推。將各個(gè)領(lǐng)域所包括的條目得分相加即可得到該領(lǐng)域的得分，各領(lǐng)域的得分相加得到總量表的得分。

1.3.3 毒副作用 毒副作用的判定標(biāo)準(zhǔn)以美國(guó)NCI制定的CTC第3版為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括白細(xì)胞減少、血小板降低、蛋白尿、胃腸道反應(yīng)、高血壓和出血。

1.3.4 腫瘤標(biāo)志物 分別抽取清晨空腹?fàn)顟B(tài)下兩組患者的靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，吸取上清分別加入到兩個(gè)新的離心管中，檢測(cè)血清內(nèi)CYFRA21-1、CEA。

1.3.5 隨訪 對(duì)80例患者進(jìn)行定期隨訪，可通過(guò)電話或者門診隨訪的方法獲得患者PFS（指患者在開(kāi)始進(jìn)行藥物治療到治療有明確的疾病進(jìn)展過(guò)程的時(shí)間）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn);K-M法采用log-rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者的一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者的治療效果比較 治療組的總緩解率和疾病控制率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療前后的FACT-L評(píng)分比較 兩組患者治療后的生理狀況、社會(huì)/家庭狀況、與醫(yī)生的關(guān)系、情感狀況、功能狀況和附加的關(guān)注情況評(píng)分均高于治療前，且治療組治療后的上述評(píng)分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.4 兩組患者治療前后血清內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平比

較 兩組患者治療后的CEA、CYFRA21-1水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;且治療組治療后上述指標(biāo)水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組患者的毒副作用比較 治療后，兩組毒副作用發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表5。

2.6 兩組患者的生存分析比較 兩組患者的中位生存時(shí)間估計(jì)值分別為10.59個(gè)月和15.12個(gè)月，兩組生存曲線比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（log-rank P=0.035），見(jiàn)圖1。

3 討論

肺癌是目前人類常見(jiàn)的一種發(fā)病率較高的惡性腫瘤，而僅非小細(xì)胞肺癌就占80%～85%，嚴(yán)重影響著人們的生活和健康[10]。靶向藥物治療是目前臨床治療的主要方法，在臨床實(shí)踐中已取得較顯著的成效。?？颂婺釋儆趪?guó)際上繼厄洛替尼和吉非替尼的第3個(gè)EGFR-TKI藥物，亦是國(guó)內(nèi)首個(gè)EGFR-TKI藥物，三者的作用機(jī)制相似，主要區(qū)別在其藥物代謝動(dòng)力、結(jié)構(gòu)式等方面有區(qū)別，導(dǎo)致其在安全性、療效方面有一定差異，尤其是?？颂婺岬呐R床安全性更好，因此?？颂婺嵩谀壳暗呐R床研究中有更廣闊的空間。

本研究結(jié)果顯示，治療組的總緩解率和疾病控制率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療組治療后的社交/家庭狀況、生理狀況、情感狀況、功能狀況評(píng)分均高于對(duì)照組（P<0.05）;治療組治療后CEA、CYFRA21-1水平均低于對(duì)照組（P<0.05）。這說(shuō)明且與單純用藥相比，聯(lián)合用藥的治療患者的生活質(zhì)量水平均升高，腫瘤標(biāo)志物含量水平均降低。

文獻(xiàn)[11]在對(duì)231例EGFR突變患者臨床治療效果評(píng)價(jià)的研究中，發(fā)現(xiàn)患者在經(jīng)過(guò)埃克替尼治療1年后，一線患者的獲益率可高達(dá)67.9%，與二線以上患者相比，其獲益率無(wú)明顯差異，其PFS可分別達(dá)到16.7個(gè)月和12.4個(gè)月，EGFR-TKI藥物治療的PFS和ORR均優(yōu)于傳統(tǒng)的晚期EGFR突變腫瘤患者的治療。文獻(xiàn)[12-14]研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)6 087例晚期NSCLC患者進(jìn)行?？颂婺嶂委煏r(shí)，738例患者經(jīng)過(guò)EGFR基因敏感突變的ORR和DCR分別是49.2%和92.3%[12-15]。文獻(xiàn)[16-18]研究結(jié)果表明，埃克替尼和吉非替尼在治療晚期NSCLC中的效果相當(dāng)，其不良反應(yīng)及腹瀉的發(fā)生率低于吉非替尼。在對(duì)野生型EGFR突變的肺癌患者的研究中發(fā)現(xiàn)，口服?？颂婺岷?，患者的DCR為24.05%，ORR為63.6%，中位PFS為10.5個(gè)月[19-20]。筆者分析認(rèn)為，非選擇性腎上腺素能受體拮抗劑普萘洛爾是一種常用的抗腫瘤藥物。普萘洛爾作為癌癥輔助治療的應(yīng)用得到了以下報(bào)告的支持：普萘洛爾可減少動(dòng)物體內(nèi)應(yīng)激介導(dǎo)的腫瘤進(jìn)展[21-23]，并與實(shí)體惡性腫瘤和血液惡性腫瘤的回顧性人類研究中癌癥進(jìn)展率降低相關(guān)[24-26]。

綜上所述，普萘洛爾聯(lián)合?？颂婺崮芴岣逧GFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生活質(zhì)量水平和生存率，降低患者血清腫瘤標(biāo)志物，可為臨床研究提供一定的應(yīng)用價(jià)值。

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（收稿日期：2020-06-17） （本文編輯：張爽）