藍奉軍 孫紅 楊華

【摘要】 通過中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫及FMRS外文醫(yī)學數(shù)據(jù)庫檢索與神經(jīng)損傷修復方法相關的文獻，并對符合神經(jīng)損傷修復治療方法的研究進展進行綜述。神經(jīng)損傷修復治療方法包含多種多樣，主要有中醫(yī)治療、西醫(yī)治療、干細胞治療、自體神經(jīng)移植及組織工程治療等主流方法來修復損傷神經(jīng)，神經(jīng)損傷在修復治療方面仍具有很多治療方法值得進一步探究。

【關鍵詞】 神經(jīng)損傷 干細胞 組織工程材料 治療

Research Progress of Nerve Injury Repair Methods/LAN Fengjun， SUN Hong， YANG Hua. //Medical Innovation of China， 2021， 18（07）： -184

[Abstract] The literatures related to nerve injury repair methods are searched through CNKI， Wanfang database， PubMed database and FMRS foreign language medical database， and the research progress of nerve injury repair methods was summarized. There are a variety of methods for nerve injury repair， including traditional Chinese medicine， western medicine， stem cell therapy， autologous nerve transplantation and tissue engineering. There are still many therapeutic methods for nerve injury repair and treatment， which are worth further exploration.

[Key words] Nerve injury Stem cells Tissue engineering material Treatment

First-authors address： Affiliated Hospital of Guizhou Medical University， Guiyang 550004， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.07.043

周圍神經(jīng)損傷可因多種原因導致，例如代謝性疾病、膠原病、惡性腫瘤、內(nèi)源性或外源性毒素以及熱、化學或機械創(chuàng)傷等引起[1]。創(chuàng)傷所致的神經(jīng)損傷在醫(yī)院急診外傷中最為常見。但是，神經(jīng)損傷后，其修復過程要經(jīng)過變性、再生的過程，再生速度平均每天約1 mm，且簡單外膜縫合修復的損傷神經(jīng)易與周圍組織形成粘連，以及運動終板退行性變性等原因可影響神經(jīng)功能的恢復。為了挽救各類神經(jīng)損傷患者術后的功能，國內(nèi)外研究員在該方面進行了大量的研究，以期探索出神經(jīng)損傷修復的有效方法。

1 中醫(yī)治療方面

中醫(yī)是我國的瑰寶，博大精深，傳承了數(shù)千年。中醫(yī)學認為，神經(jīng)損傷屬于中醫(yī)學的“傷筋”“痹癥”等論證[2]，常常因為局部神經(jīng)淤血阻絡導致的靜脈痹阻不通、經(jīng)脈失養(yǎng)等原因造成[3]。中醫(yī)藥在神經(jīng)損傷修復治療方面是世界醫(yī)學研究的一個非常重要的分支，特別是在由創(chuàng)傷引起的嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病及脊髓損傷（Spinal Cord Injury， SCI）方面有良好的治療作用，中醫(yī)治療方法主要涉及有中藥復方的抗氧化、抗炎、神經(jīng)保護和抗神經(jīng)細胞凋亡的作用[4]。姚東東等[5]認為，神經(jīng)損傷后該部位的神經(jīng)再生通道建立、炎性反應等微環(huán)境的多變成為神經(jīng)損傷后修復的難點。此外，損傷部位自由基的出現(xiàn)，可導致細胞膜氧化及通透性增加，進而導致線粒體的破壞，最終損傷神經(jīng)元細胞[6]。很多研究學者通過大量的實驗研究發(fā)現(xiàn)，中藥黃芪對自由基具有較強的清除作用，并且在一定程度上還能夠通過刺激局部巨噬細胞的活性來達到修復損傷神經(jīng)的目的[7-8]。除了黃芪以外，中藥銀杏能夠在神經(jīng)損傷之后繼續(xù)保證神經(jīng)系統(tǒng)的血液供應，從而起到保護神經(jīng)細胞免受損傷以及營養(yǎng)神經(jīng)細胞的作用[9]。趙世印等[10]證實，銀杏對于坐骨神經(jīng)的再生也起到很重要的作用。黃丹等[11]在實驗中驗證，銀杏注射液與對照組相比，運動神經(jīng)潛伏期延遲比、運動神經(jīng)波幅恢復比、有髓纖維截面積恢復比差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），銀杏注射液對外周神經(jīng)損傷有治療效果。林浩東[12]在銀杏酮酯對周圍神經(jīng)損傷后再生修復影響的實驗研究中，也進一步證實銀杏葉提取物中的銀杏酮酯（EGb50）對促進周圍神經(jīng)損傷后再生修復是有效果的。中醫(yī)推拿也被證實，在激活神經(jīng)細胞興奮性的同時，也可以增強部分肌力，來達到恢復受傷肢體部分運動功能的作用[13]。

2 西醫(yī)治療方面

對于臨床上大多數(shù)神經(jīng)損傷的患者，筆者經(jīng)驗性給予口服或者肌注藥物來對神經(jīng)細胞起到營養(yǎng)作用。Akulov等[14]就通過大量研究表明，面部肌肉注射肉毒素桿菌，可以減少肌肉高張力來治療面神經(jīng)損傷患者在術后出現(xiàn)的面癱問題。Guy等[15]通過對大白鼠坐骨神經(jīng)人為損傷后的藥物治療實驗中發(fā)現(xiàn)，生長因子可以加速損傷后的坐骨神經(jīng)再生。另外，Dubov?等[16]也發(fā)現(xiàn)，坐骨神經(jīng)損傷后白介素-6在啟動遠端神經(jīng)元的再生計劃中也有一定的幫助。國內(nèi)學者也通過大量的實驗發(fā)現(xiàn)，肌肉注射甲鈷胺，通過鈷分子的甲基轉換反應修復被物理損傷或病理侵蝕的神經(jīng)也有一定的療效[17]。徐亮等[18]通過大白鼠的體內(nèi)實驗表明，他克莫司有促進神經(jīng)再生作用，主要是通過與FK506結合蛋白FKBP52的結合實現(xiàn)，其對運動和感覺神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞都具有保護作用，同時可以促進中樞和外周神經(jīng)元軸突的再生。同時何新澤[19]也證實，免疫抑制劑他克莫司能夠通過改善神經(jīng)細胞動作電位幅度來促進周圍神經(jīng)損傷的修復。

坐骨神經(jīng)損傷后，在很大程度上導致神經(jīng)修復困難的原因主要是損傷神經(jīng)近端出現(xiàn)軸突潰變及遠端出現(xiàn)Waller變性[20]。如果能夠有效的解決瓦勒變性，將在一定程度上幫助神經(jīng)的修復。因此，Mikesh等[21]通過實驗發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇溶液可以通過重建軸漿的連續(xù)性，從而延緩甚至阻止損傷神經(jīng)周圍的瓦勒變性，來達到后期的功能恢復。也有研究表明Spastin與CRMP5相互作用介導調(diào)控海馬神經(jīng)元突起生長[22]。如果同時應用Spastin聯(lián)合聚乙二醇，不僅可以進一步預防瓦勒變性，而且可以提高軸突融合的效率[23]。

同時也有學者通過大白鼠坐骨神經(jīng)損傷實驗研究表明，乙?；?11-酮基-β-乳香酸（Acetyl-11-keto-β-boswellic acid， AKBA）主要通過增加ERK信號通路的磷酸化和調(diào)節(jié)雪旺細胞的增殖和髓鞘化來達到促進大白鼠坐骨神經(jīng)損傷后的修復[24]。AKBA具有抗氧化劑和保護神經(jīng)特性，通過Western blot分析研究表明AKBA能夠通過其濃度依賴性來降低bax/bcl-2蛋白和切割的caspase-3蛋白的表達水平的高低來抑制谷氨酸誘導細胞發(fā)生程序性死亡，研究結果表明AKBA對神經(jīng)的保護作用是通過抑制氧化損傷和減少細胞凋亡[25]。

3 干細胞治療

大量學者及研究員通過對坐骨神經(jīng)損傷的大白鼠仔細研究發(fā)現(xiàn)，其神經(jīng)髓鞘會呈現(xiàn)出以下一系列表現(xiàn)，例如變性、皺縮、塌陷及網(wǎng)狀結構減少甚至消失等[26]。Ahlawat等[27]進一步通過對坐骨神經(jīng)損傷的核磁共振成像的觀察發(fā)現(xiàn)，其具體表現(xiàn)為神經(jīng)纖維變性、肌肉失去神經(jīng)支配改變以及神經(jīng)不連續(xù)等。所以，有許多學者的關注方向開始轉向干細胞治療神經(jīng)損傷的修復治療。

最初證實，干細胞對神經(jīng)修復的關鍵在于能夠特異性誘導干細胞向神經(jīng)細胞的分化，以此來達到修復神經(jīng)的目的[28]。隨著國內(nèi)大量學者的進一步深入實驗研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)干細胞的植入不僅可以通過促進部分神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌來修復神經(jīng)功能，而且還能通過誘導血管內(nèi)皮細胞的分化方向來修復損傷部位的神經(jīng)血管[29]。雪旺細胞在此基礎上對該功能的體現(xiàn)有很好的加強作用。劉子琳等[30]也發(fā)現(xiàn)，含有干細胞的臍帶血對坐骨神經(jīng)損傷的大白鼠擁有神經(jīng)再支配的功能。而且在經(jīng)過臍帶間充質(zhì)干細胞（UMSCs）的移植后發(fā)現(xiàn)，UMSCs不僅可以在一定程度上降低神經(jīng)損傷部位的炎性細胞浸潤，也可以抑制膠質(zhì)細胞形成瘢痕組織，對于改善和恢復損傷神經(jīng)功能有很重要的意義[31]。通過接種臍血源性間充質(zhì)干細胞（hUCB-MSCs）的脫細胞脊髓支架，在脊髓損傷（SCI）的脊髓腔內(nèi)建立起橋接，并且能夠促進軸突損傷部位的長距離再生和功能恢復[32]。

國外大量學者對這一疑問，通過大量實驗論證干細胞在特定情況下能夠通過轉變成神經(jīng)鞘樣細胞來達到促進神經(jīng)細胞再生的功能[33]。Muniswami等[34]也發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細胞具有再造神經(jīng)元細胞的作用，并且通過促進軸突再生來促進功能恢復。

4 自體神經(jīng)移植及組織工程材料

對于急診外傷神經(jīng)斷裂診斷明確的患者，一期手術縫合成為必要的選擇。由于神經(jīng)自體移植極少發(fā)生免疫排斥反應的風險而成為臨床修復周圍神經(jīng)損傷的重要指標。但是自體神經(jīng)移植存在著移植物惰性、耐降解性、并發(fā)癥等較多缺點[35]。所以該方法在臨床實施中極為有限，僅適用于間隙較小的周圍神經(jīng)修復。因此有很大一部分學者開始轉向了組織工程材料在神經(jīng)損傷修復方面的應用，同時也了解到了組織工程材料替代自體組織所帶來的優(yōu)點。組織工程材料不僅可以減少縫合部位的粘連現(xiàn)象，而且還可以為神經(jīng)損傷修復提供一個保護屏障，甚至還能橋接部分缺損的神經(jīng)[36]。該方法成功實施的兩個重要因素是：神經(jīng)支架材料的選擇和生物功能化[37]。神經(jīng)支架導管修復周圍神經(jīng)缺損的能力取決于對再生的生物誘導作用[38]。林彥杰等[39]研究大量論文后得出，能夠用于組織工程的材料較多，例如豬細胞外基質(zhì)，人羊膜、靜脈等。但單純的應用組織工程材料替代神經(jīng)生長并未取得良好的結果。然而國內(nèi)學者通過研究發(fā)現(xiàn)，在組織工程導管中種植雪旺細胞來修復損傷神經(jīng)而再生的神經(jīng)直徑及厚度明顯優(yōu)于對照組[40]。更有實驗表明，雪旺細胞確實能夠分泌并增殖多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，在神經(jīng)損傷部位形成橋接，促進軸突的再生[41]。

在組織工程材料使用研究的過程中，有部分學者通過人體組織與組織工程材料相結合（及相容性）的方法來達到治療的目的。陳晚華等[42]通過實驗觀察證明，利用明膠-殼聚糖組織工程材料制作而成的神經(jīng)支架組織工程材料能夠與骨髓間充質(zhì)干細胞相容，并且具有良好的相容性，是制作人工仿生神經(jīng)的優(yōu)良載體。也有實驗表明，人類牙齦源間充質(zhì)干細胞（GMSCs）的外泌體能夠明顯的促進雪旺細胞增殖和背根神經(jīng)節(jié)（DRG）軸突生長，GMSCs與可生物降解的甲殼素導管聯(lián)合后能夠有效的促進大鼠坐骨神經(jīng)損傷后的再生修復[43]。而且，Vijayavenkataraman[44]在制備導管過程中應用3D打印技術，可以更好地定制神經(jīng)導管的尺寸、形狀和結構，為軸突的生長提高更好的微環(huán)境，以此來促進神經(jīng)再生。3D打印和生物打印技術都能通過生物相關成像技術來制造出患者所需要的特異性神經(jīng)導管或神經(jīng)組織，能夠有效的增加或替代自體神經(jīng)移植[45]。

5 結論

綜上所述，由各種原因所導致的外周神經(jīng)損傷發(fā)生率持久不下，且由于神經(jīng)再生能力弱、無穿透能力，無彈性等一系列特點導致神經(jīng)修復更加困難，目前臨床上應用的神經(jīng)損傷修復方法也越來越多。但是，對于大部分病患神經(jīng)損傷后肢體功能恢復的效果低下仍然是一個世界難題。醫(yī)學技術在不斷進步，神經(jīng)損傷的修復治療方法多種多樣，治療方法也在不斷進步，治療效果也需要不斷提高，國內(nèi)外學者從中醫(yī)治療、西醫(yī)治療、干細胞治療、自體神經(jīng)移植及組織工程治療等多方面多層次進行研究，為廣大神經(jīng)損傷患者在功能恢復上爭取更好的療效。本文主旨在于總結目前神經(jīng)損傷修復治療方面的長遠方案，表明在神經(jīng)損傷治療方法上值得進一步探索研究，也為今后在神經(jīng)損傷修復治療的研究方向上提供更多的參考。

參考文獻

[1]阿布都如蘇力·阿布力克木.應用Ⅰ型膠原蛋白神經(jīng)導管修復重建前臂正中神經(jīng)損傷[D].烏魯木齊：新疆醫(yī)科大學，2016.

[2]陳傳奇，陳龍菊.中醫(yī)藥促進周圍神經(jīng)損傷修復的研究進展[J].時珍國醫(yī)國藥，2016，27（9）：2251-2253.

[3]高鵬，周中，黃海濤.中醫(yī)治療周圍神經(jīng)損傷的研究進展[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2018，27（1）：111-114.

[4] Lu Y，Yang J，Wang X，et al.Research progress in use of traditional Chinese medicine for treatment of spinal cord injury[J].Biomedicine and Pharmacotherapy，2020，127.

[5]姚東東，張潔元，劉彬，等.周圍神經(jīng)損傷修復微環(huán)境的研究進展[J].中國修復重建外科雜志，2015，29（9）：1167-1172.

[6]曾紀榮.神經(jīng)細胞退行性病變機制研究進展[J].中國老年學雜志，2015，35（1）：277-280.

[7]李淑芳.中藥黃芪藥理作用研究進展[J].湖北中醫(yī)雜志，2013，35（6）：73-75.

[8]楊小敏，徐曉武，盧荷蓮，等.黃芪皂苷對小鼠腹腔巨噬細胞的免疫增強作用[J].中國免疫學雜志，2008，24（9）：804-807.

[9]吳蘭香，孫長凱，張玉梅，等.銀杏葉提取物神經(jīng)保護作用中Snk-SPAR途徑機制探討[J].神經(jīng)解剖學雜志，2007，23（2）：199-204.

[10]趙世印，譚華炳，賀琴，等.銀杏葉提取物神經(jīng)系統(tǒng)藥理作用與臨床應用進展[J].醫(yī)藥導報，2006，25（10）：1037-1039.

[11]黃丹，楊友華，楊榮.銀杏注射液治療神經(jīng)損傷初探[J].吉林醫(yī)學，2012，33（33）：7261.

[12]林浩東.銀杏酮酯對周圍神經(jīng)再生影響的實驗研究[D].上海：復旦大學，2007.

[13]辛銘金，姜旭光.臂叢神經(jīng)損傷中醫(yī)治法初探[J].四川中醫(yī)，2008，26（8）：30-32.

[14] Akulov M A，Orlova O R，Tabashnikova T V，et al.Facial nerve injury in neurosurgery： A rehabilitation potential of botulinum therapy[J].Zh Vopr Neirokhir Im N N Burdenko，2018，82（1）：111-118.

[15] Guy R，Grynspan F，Ben-Zur T，et al.Human Muscle Progenitor Cells Overexpressing Neurotrophic Factors Improve Neuronal Regeneration in a Sciatic Nerve Injury Mouse Model[J].Front Neurosci，2019，13：151.

[16] Dubov? P，Hradilová-Sví?enská I，Klusáková I，et al.

Interleukin-6 contributes to initiation of neuronal regeneration program in the remote dorsal root ganglia neurons after sciatic nerve injury[J].Histochem Cell Biol，2019，152（2）：109-117.

[17]蘇建華，章莉萍，陳玉芳，等.甲鈷胺對擠壓傷大鼠坐骨神經(jīng)的修復作用[J].中國臨床神經(jīng)科學，2008，16（3）：266-269.

[18]徐亮，陸佩華.他克莫司的促神經(jīng)再生作用[J].中國藥學雜志，2007，42（10）：721-723.

[19]何新澤.腦損傷與他克莫司促進周圍神經(jīng)再生的對比研究[D].承德：承德醫(yī)學院，2017.

[20]蔡學華，呂艷麗.坐骨神經(jīng)損傷修復機制及治療效果評價[J].雙足與保健，2017，26（23）：112-114.

[21] Mikesh M，Cameron G，Hastings R L，et al.Polyethylene glycol solutions rapidly restore and maintain axonal continuity， neuromuscular structures， and behaviors lost after sciatic nerve transections in female rats[J].Journal of Neuroscience Research，2018，96（7）：1223-1242.

[22]楊裕豪.Spastin與CRMP5相互作用介導調(diào)控海馬神經(jīng)元突起生長[D].廣州：暨南大學，2016.

[23] Yao-Fa Lin，Xie Zheng，Zhou Jun，et al.Effect of exogenous spastin combined with polyethylene glycol on sciatic nerve injury[J].Neural Regen Res，2019，14（7）：1271-1279.

[24] Jiang X，Wang Y，Zhang B，et al.Acetyl-11-keto-β-boswellic acid regulates the repair of rat sciatic nerve injury by promoting the proliferation of Schwann cells[J].Life Sci，2020，254（11）：68-87.

[25] Rajabian A，Sadeghnia H R，Hosseini A，et al.3-Acetyl-11-keto-β-boswellic acid attenuated oxidative glutamate toxicity in neuron-like cell lines by apoptosis inhibition[J].J Cell Biochem，2020，121（2）：1778-1789.

[26]陳德英，程賽宇，肖艷，等.坐骨神經(jīng)損傷修復過程中髓鞘變化的形態(tài)學研究[J].創(chuàng)傷外科雜志，2002，4（3）：149-151.

[27] Ahlawat S，Belzberg A J，F(xiàn)ayad L M.Utility of Magnetic Resonance Imaging for Predicting Severity of Sciatic Nerve Injury[J].J Comput Assist Tomogr，2018，42（4）：580-587.

[28]黃婷婷，劉玉梅，張自強，等.干細胞在周圍神經(jīng)損傷修復中的應用進展[J].中國臨床藥理學雜志，2016，32（10）：945-948.

[29]徐如祥，姜曉丹.神經(jīng)干細胞及其在中樞神經(jīng)創(chuàng)傷修復中的應用前景[J].中華神經(jīng)醫(yī)學雜志，2002，1（1）：4-7.

[30]劉子琳，李棟，時慶，等.人臍血單個核細胞對大鼠腓腸肌失神經(jīng)損傷的治療作用[J].山東大學學報（醫(yī)學版），2019，57（2）：61-69.

[31]吳玲玲，潘曉明，陳浩浩，等.臍帶間充質(zhì)干細胞移植對大鼠脊髓損傷區(qū)域神經(jīng)損傷的修復效果分析[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2019，16（30）：29-32.

[32] Liu J，Chen J，Liu B，et al.Acellular spinal cord scaffold seeded with mesenchymal stem cells promotes long-distance axon regeneration and functional recovery in spinal cord injured rats[J].J Neurol Sci，2013，325（1-2）：127-136.

[33] Mathot F，Shin A Y，Van Wijnen A J.Targeted stimulation of MSCs in peripheral nerve repair[J].Gene，2019，710：17-23.

[34] Muniswami M D，Kanthakumar P，Kanakasabapathy I，et al.Motor Recovery after Transplantation of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells in Rat Models of Spinal Cord Injury[J].Ann Neurosci，2019，25（3）：126-140.

[35] Gao Y，Wang Y L，Kong D，et al.Nerve autografts and tissue-engineered materials for the repair of peripheral nerve injuries： a 5-year bibliometric analysis[J].Neural Regen Res，2015，10（6）：1003-1008.

[36]孫曉紅，佟曉杰，黃威.周圍神經(jīng)損傷與組織工程修復的研究進展[J].解剖科學進展，2004，10（2）：140-143.

[37]唐圓，劉湘華，劉丹，等.以組織工程建構技術修復周圍神經(jīng)損傷的難點[J].中國組織工程研究，2013，17（7）：1295-1304.

[38]陳軍，沈華.神經(jīng)導管內(nèi)支架修復周圍神經(jīng)缺損的研究應用與進展[J].中國組織工程研究，2017，21（8）：1273-1279.

[39]林彥杰，高寶云，李勇峰.組織工程材料在周圍神經(jīng)損傷修復中應用的研究進展[J].中國醫(yī)學工程，2018，26（1）：20-22.

[40]李軍平，何仲義.應用組織工程材料修復周圍神經(jīng)缺損的研究現(xiàn)狀[J].寧夏醫(yī)學院學報，2003，25（3）：216-219.

[41]臧傳善.BDNF基因修飾的雪旺細胞促進視神經(jīng)損傷修復的實驗研究[D].青島：青島大學，2017.

[42]陳晚華，卜冰倩，周權，等.明膠-殼聚糖組織工程神經(jīng)支架材料與骨髓間充質(zhì)干細胞的相容性研究[J].上海醫(yī)藥，2018，39（11）：89-92.

[43] Rao F，Zhang D，F(xiàn)ang T，et al.Exosomes from Human Gingiva-Derived Mesenchymal Stem Cells Combined with Biodegradable Chitin Conduits Promote Rat Sciatic Nerve Regeneration[J].Stem Cells Int，2019，2019：1-12.

[44] Vijayavenkataraman S.Nerve guide conduits for peripheral nerve injury repair： A review on design， materials and fabrication methods[J].Acta Biomaterialia，2020，106：54-69.

[45] Dixon A R，Jariwala S H，Zoe B，et al.Bridging the gap in peripheral nerve repair with 3D printed and bioprinted conduits[J].Biomaterials，2018，186（9）：44-63.

（收稿日期：2020-06-28） （本文編輯：姬思雨）