王華玲，胡巧織，徐△

（1. 四川大學華西藥學院，四川 成都 610041； 2. 四川大學華西醫(yī)院藥劑科，四川 成都 610041）

基于真實世界數(shù)據(jù)的研究已成為當今臨床研究的主要方法之一，其得益于醫(yī)學數(shù)據(jù)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫的不斷完善。對該類數(shù)據(jù)庫進行藥品不良事件（ADE）信號挖掘，可較早地發(fā)現(xiàn)藥品與ADE 間的關系，為上市藥物的安全性研究提供有力證據(jù)［1］。目前，最大的不良事件自發(fā)呈報系統(tǒng)為美國食品和藥物管理局（FDA）不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）［2］，其具有呈報人員多、數(shù)據(jù)豐富、對公眾開放的優(yōu)點。甲氨蝶呤（MTX）為一線治療類風濕關節(jié)炎等系列炎性疾病的藥物［3］，最初臨床多用于抗癌［4］，其作用機制為阻斷二氫葉酸的還原。作為控制炎性癥狀的免疫制劑，MTX 的有效劑量常低于30 mg／周［5］，但藥品不良反應（ADR）的發(fā)生率仍較高。據(jù)報道，MTX 與骨髓抑制、肺部疾病、肝纖維化、感染等ADR 均有關［6］，且60%的類風濕關節(jié)炎患者至少發(fā)生過1 次ADR［7］。MTX雖已上市多年，但針對其ADR 的研究還十分欠缺。本研究中擬采用比例失衡法挖掘MTX 的ADE 信號，為臨床應用提供合理指導?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

提取FAERS 中2018 年第1 季度至2019 年第4 季度的數(shù)據(jù)。采用FDA 批準的藥品及ADR 公眾數(shù)據(jù)庫（Public Dashboard）中 MTX 的 通 用 名 和 商 品 名Methotrexate，Novatrex，Otrexup，Rasuvo，Trexall，Rheumatrex，MAXTREX 為檢索詞進行全面檢索，將所得數(shù)據(jù)導入ACCESS 數(shù)據(jù)庫。刪除重復報告，篩選每周給藥劑量不超過30 mg，且為首要懷疑藥物的報告。

1.2 數(shù)據(jù)處理

為了避免因語義相近造成統(tǒng)計學上的錯誤，本研究中采用世界衛(wèi)生組織（WHO）ADR 術語集對所得資料進行標準化處理。排除標準化處理后的重復、信息不確定及有異常的報告，并刪除ADE 報告數(shù)小于3 的信息。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘方法

目前最常用的信號挖掘方法為比例失衡法［8］，其中比例報告比值（PRR）法和報告比值比（ROR）法因計算簡單、能估計相對危險度而被廣泛應用。但這兩種方法易產(chǎn)生假陽性信號［9］，故本研究中同時使用這兩種方法進行信號檢測，其計算方法見表1。若計算結果大于給定的閾值，則為失衡，表示生成了1 個信號，提示目標藥物與目標反應間存在統(tǒng)計學關聯(lián)［10］。這兩種方法的信號產(chǎn)生規(guī)則如下。1）PRR：①a≥3；②95%CI下限＞1；2）ROR：①a≥3；②95%CI下限＞1。

表1 比例失衡四格表Tab.1 Fourfold table of disproportionality

2 結果

2.1 ADE 檢測結果

從FAERS 中共獲得10 755 628 份ADE 報告，其中以小劑量MTX 為首要懷疑藥物的有45 496 份；患者多為女性；年齡集中在18 ～65 歲；常見給藥途徑為口服、皮下注射和肌肉注射；報告數(shù)量居前三的國家依次為加拿大、美國、德國。詳見表2。

2.2 ADE 信號挖掘結果

按PRR 法和ROR 法對小劑量MTX ADE 信號進行挖掘，分別獲得757 個、647 個信號，其中139 個信號只產(chǎn)生于PRR 法，29 個信號只產(chǎn)生于ROR 法。對所得信號以系統(tǒng)器官分類（SOC）為亞組，按信號強度進行排序，得到強度為前三的信號分析，結果除產(chǎn)品問題及妊娠期、產(chǎn)褥期及圍產(chǎn)期狀況未產(chǎn)生信號外，其他25 個系統(tǒng)／器官均產(chǎn)生了信號，耳及迷路類疾病只產(chǎn)生了2 個信號。詳見表3。

2.3 報告例數(shù)前20 的ADE 信號分析結果

結果見表4。按報告例數(shù)排序可知，報告例數(shù)信號多集中在全身性疾病及給藥部位各種反應（8 個），各種肌肉骨骼及結締組織疾?。? 個），胃腸系統(tǒng)疾?。? 個），各類損傷、中毒及手術并發(fā)癥（2 個），血液及淋巴系統(tǒng)疾?。? 個），各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。? 個），呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾?。? 個），免疫系統(tǒng)疾?。? 個）。

表2 2018 年至2019 年FAERS 中甲氨蝶呤ADE 報告基本信息Tab.2 Basic information of methotrexate-induced ADE reports in FAERS from 2018 to 2019

3 討論

MTX 的FDA 說明書適應證為頑固致殘性重度銀屑病、重度類風濕關節(jié)炎、急性淋巴細胞白血病、乳腺癌、腦膜白血病、多關節(jié)型幼年類風濕關節(jié)炎等疾病，但多個國家的指南提示［11-15］，該藥已廣泛用于類風濕關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、關節(jié)型銀屑病、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥的一線或二線治療。本研究中主要關注MTX 小劑量使用的安全性問題，結果顯示，ADE報告主要來源于歐美國家的女性，年齡集中在18 ～65 歲，最主要的給藥方式為口服。采用PRR 法和ROR 法挖掘ADE 信號，信號強度較高的有齒及面部功能異常、軟骨病、凝血因子Ⅴ濃度異常、尿道良性腫瘤、皰疹樣膿皰病、日光性蕁麻疹、浸潤麻醉、因子Ⅱ變異及異位肛門。提示臨床，若相關患者出現(xiàn)這幾種ADR，應首先考慮是MTX 引起。此外，全身性疾病及給藥部位各種反應、各種肌肉骨骼及結締組織疾病的報告最多。但該類定量信號檢測方法是基于報告數(shù)量關聯(lián)性，并不能說明信號和藥物間有必然因果關系，故需做進一步分析［16］。

本研究中所有數(shù)據(jù)來源于FAERS，盡管樣本量大，但仍有局限性。如：醫(yī)師、患者、藥師等人員自發(fā)呈報ADE，可能會導致一部分病例沒有上報；重要字段如性別、年齡、上報人員、給藥劑量等信息缺失，無法得到小劑量MTX 發(fā)生ADE 的真實情況；大部分數(shù)據(jù)來源于歐美國家，對于中國患者而言參考價值有限；小劑量MTX的具體用藥患者數(shù)無法獲得，因此無法通過計算得知該藥在真實世界中的ADE 發(fā)生率。

表3 SOC 項下甲氨蝶呤信號強度前3 位的ADE 信號Tab.3 ADE signals in the top three of methotrexate signal intensity based on system organ class

綜上所述，MTX 臨床應用廣泛，但ADE 發(fā)生率也較高。當該藥用于抗風濕病時，醫(yī)師和患者應做好常規(guī)監(jiān)測，警惕全身性疾病及給藥部位的各種反應、各種肌肉骨骼及結締組織疾病的發(fā)生。

表4 甲氨蝶呤ADE 報告例數(shù)前20 的ADE 信號Tab.4 ADE signals in the top 20 of methotrexate-induced ADE reports