李 鑫，王曉冬，周春陽，袁 斌△

（1. 川北醫(yī)學院藥學院，四川 南充 637000； 2. 川北醫(yī)學院藥物研究所，四川 南充 637000）

細胞因子是由多種細胞合成并分泌的，具有重要調節(jié)功能的肽類物質，如白細胞介素、γ 干擾素、轉化生長因子-β 及促紅細胞生成素等。有些細胞因子在一級結構上無同源性，但具有相似的二級結構。AURORA 等［1］編制了名為“折疊的表面識別”（ORF）的計算機程序，原理是通過預測的蛋白質二級結構尋找具有同源結構的蛋白質。2002 年，ZHU 等［2］利用ORF 程序從NCBI 的基因庫中尋找到4 個同源性基因，這些基因被命名為細胞因子樣基因家族3（FAM3）。這4 個基因也分別被命名為FAM3A，F(xiàn)AM3B，F(xiàn)AM3C，F(xiàn)AM3D 基因，其中FAM3B又稱胰腺衍生因子（PANDER），屬細胞因子。人的FAM3B 基因定位于第21 號染色體的短臂22 號區(qū)間（21q22）。FAM3B 和FAM3C 都具有相似的β-β-α 折疊，與經(jīng)典的細胞因子如四螺旋束家族、腫瘤壞死因子（TNF）家 族、β-三 葉 家 族 有 顯 著 不 同。FAM3B 和FAM3C 代表了信號分子的新結構類別，與傳統(tǒng)的四螺旋束細胞因子相比，作用方式不同［3］。在此，綜述了FAM3B 在腫瘤、代謝及其他疾病方面的研究進展。

1 腫瘤方面

1.1 FAM3B 在腫瘤中異常表達

2002 年邵勇等［4］通過互補脫氧核糖核酸（cDNA）微陣列與聚類分析，檢測胃癌與非腫瘤胃組織的基因表達差異，結果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM3B 基因在胃癌組織的表達水平低于非腫瘤胃組織。黃海力等［5］通過反轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）分析也得到FAM3B 基因在胃癌組織中表達水平降低的結果。SHIIBA 等［6］篩選DNA 芯片發(fā)現(xiàn)，與人正常口腔角質形成細胞（HNOK）相比，口腔鱗狀細胞癌（OSCC）衍生的細胞系中FAM3B 水平明顯降低。為了測試miRNA［7-8］是否會影響FAM3B 的表達，對OSCC細胞系進行了miRNA 微陣列分析，結果顯示，miR-181a，miR-181b，miR-200b 和miR-200c 的表達水平較高，表明FAM3B 表達的降低可能受到這幾個miRNA的調控。然而，這些研究雖發(fā)現(xiàn)了FAM3B 的異常表達，但并未研究其異常表達對腫瘤產(chǎn)生的影響。

1.2 FAM3B 影響腫瘤發(fā)展的機制

LI 等［9］在研究結腸癌細胞系中FAM3B 的表達時發(fā)現(xiàn)了編碼258 個氨基酸殘基的FAM3B-258。有學者設計了小分子核糖核酸（RNA），檢測了Slug 基因的表達，因為Slug 基因是一種轉錄抑制因子，能抑制E-鈣黏蛋白（E-cadherin）的表達，從而誘導上皮間質化（EMT）的發(fā)生［10］。并發(fā)現(xiàn)FAM3B-258 的過表達能促進結腸癌細胞的遷移和侵襲，增強Slug 基因的表達，降低Ecadherin 的表達；在siSlug 的細胞系中發(fā)現(xiàn)，沉默Slug后E-cadherin 的表達水平顯著升高，同時減輕了對細胞的侵襲。在小鼠活體試驗中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM3B-258 可促進結腸癌細胞的轉移［9］。以上研究表明，F(xiàn)AM3B 促進結腸癌細胞的遷移和侵襲，與上調Slug 的表達水平有很大關系。

MACIEL-SILVA 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM3B 在前列腺腫瘤中抗凋亡的B 淋巴細胞瘤-2（bcl-2）基因和B 淋巴細胞瘤-XL（bcl-XL）基因表達水平升高，促凋亡bcl-2 相關X 蛋白（Bax）基因的表達水平略有下降。為了研究FAM3B 能否促進細胞增殖，通過RT-PCR 法和免疫組化法分析切開的腫瘤樣品的基因表達情況，確定了FAM3B 的過表達不會誘導細胞增殖，而是通過上調bcl-2 和bcl-XL 抗凋亡基因及下調Bax 促凋亡基因的表達來促進抗凋亡表型的發(fā)展。

ASHRAFIZADEH 等［12］發(fā)現(xiàn)，腫瘤化學治療常用藥物順鉑的療效受EMT 的顯著影響。SONG 等［13］研究順鉑治療胃癌時發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM3B 的過表達增加了胃癌細胞的耐藥性。因為過表達的FAM3B 通過上調轉錄抑制因子Snail 進而誘導胃癌細胞的EMT，對Snail 進行沉默處理后能逆轉其誘發(fā)的胃癌細胞的耐藥性。因此，對FAM3B 與Snail 的研究有望為治療胃癌提供新的靶點。

1.3 與FAM3B 密切相關的p53 信號通路

研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM3B 基因敲除后，p53 表達水平明顯升高，沉默p53 則幾乎可以完全逆轉FAM3B 表達抑制后誘導的Bax 表達水平的升高，Bcl-2 表達水平的降低，金屬蛋白酶（caspases） -3、caspases-8、caspases-9的裂解和凋亡的細胞死亡，這表明p53 信號通路在FAM3B 沉默誘導的凋亡中起關鍵作用［14］。

HE 等［15］在研究人食道鱗狀細胞癌（ESCC）時發(fā)現(xiàn)，AKT-MDM2-p53 信號通路和EMT 中相關蛋白異常表達，western blot 法分析結果顯示，沉默F(xiàn)AM3B 表達后p-AKT，MDM2，Snail，N-cadherin 蛋白表達水平均顯著降低，而p53 和E-cadherin 蛋白表達水平顯著升高。過表達FAM3B 則顯示出相反的結果，p53 表達水平降低能減少細胞的凋亡，Snail 表達水平升高和E-cadherin 表達水平降低能增加細胞的遷移和侵襲。磷酸化形式p-AKT 和MDM2 負調控p53，F(xiàn)AM3B 過表達增加了p-AKT 和MDM2 的表達，故p53 的表達被抑制，而p53 是重要的腫瘤抑制因子，從而降低腫瘤細胞的凋亡率［16］。具體過程見圖1。

2 代謝方面

2.1 對胰島細胞的影響

FAM3B／PANDER 主要表達于胰島A 細胞和B 細胞［17-18］。葡萄糖、游離脂肪酸和促炎細胞因子能有效誘導胰腺B 細胞中FAM3B 基因的表達［19-22］。而過表達的FAM3B 能誘導胰腺A 細胞和B 細胞凋亡［23］。FAM3B 在胰島B 細胞中有調節(jié)或促進胰島素分泌的潛在作用［24］。FAM3B 在調節(jié)胰島B 細胞功能中具有雙重作用，即促進生理條件下的胰島素分泌，而異常升高的FAM3B 在胰島素抵抗條件下會對胰腺B 細胞功能產(chǎn)生危害［25］。

圖1 FAM3B 相關p53 信號通路調控機制Fig.1 Regulation mechanism of FAM3B related p53 signaling pathway

2.2 對葡萄糖代謝和2 型糖尿?。═2DM）的影響

MOAK 等［26］建立了純種的FAM3B 基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)其與對照組相比表現(xiàn)出增強的代謝表型，尤其是在葡萄糖耐量方面。ROBERT-COOPERMAN 等［27］發(fā)現(xiàn)，胰腺B 細胞過度表達FAM3B 會降低肝p-AMPK 信號傳導，從而減弱胰島素對糖異生的抑制作用。FOXO1 是控制糖異生基因表達和糖異生的關鍵轉錄因子之一，其通過控制肝細胞中兩個關鍵的糖異生基因的表達在調節(jié)糖異生中起決定作用［28］。FAM3B 可與FOXO1 結合，F(xiàn)AM3B 的過表達能增強FAM3B-FOXO1 的相互作用，激活FOXO1 以誘導糖原異生基因表達，并促進肝細胞糖異生［29］?？刂铺钱惿翘悄虿≈委煹闹匾襟E，因此FAM3B 在治療糖尿病方面有重要前景。

通過對人體內循環(huán)FAM3B 水平的研究發(fā)現(xiàn)，其與T2DM 密切相關，其中糖化血紅蛋白（HbA1C）、空腹血糖（FBG）與FAM3B 水平的升高呈中等線性相關［30］。代謝綜合征患者的體內循環(huán)FAM3B 水平升高，還可用于預測中國人群患T2DM 的概率［31］。另一項臨床報告證實，代謝綜合征患者血清FAM3B 水平升高，而循環(huán)FAM3B水平升高可被視為新發(fā)代謝綜合征（MetS）及其進展的預測指標［32］。通過反復自交糖耐量降低的Wistar大鼠可建立T2DM 模型，對其全基因組測序分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM3B 與模型大鼠的糖尿病密切相關［33］。而在妊娠期糖尿?。℅DM）孕婦血清中的FAM3B 水平明顯高于正常孕婦，且與胰島素、HbA1C水平呈正相關［34］。以上研究表明，F(xiàn)AM3B 能被確定為抗T2DM 的新型治療靶點［35-36］。

3 其他疾病方面

FAM3B 所在人的第21 號染色體上Cbr1-Fam3b是唐氏綜合征關鍵區(qū)域之一。研究發(fā)現(xiàn)，Cbr1-Fam3b與相關基因作用具有高度復雜性，決定了唐氏綜合征的發(fā)育性認知缺陷表型［37-38］。在愛潑斯坦-巴爾病毒（EBV）陽性腫瘤中，F(xiàn)AM3B 的甲基化程度顯著增加［39］。FAM3B 過表達抑制miR -322 -5 表達，促進血管平滑肌細胞（VSMC）增殖和遷移，F(xiàn)AM3B 可能成為治療相關心血管疾病的新靶點［40］。ZHAO 等［41］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM3B 能負向調節(jié)肌肉細胞的分化。甲基轉移酶家族成員SETD3 可促進該分化，而miR -322 可抑制SETD3 分化，并對成肌細胞的分化產(chǎn)生負面影響。但FAM3B 可消除miR -322 的抑制作用，并促進肌肉細胞分化。

4 展望

FAM3B 最初在胰腺中被發(fā)現(xiàn)，其后，研究者對其與葡萄糖代謝的關系做了大量研究，鑒于其對糖原異生的促進作用，通過抑制其表達，可為T2DM 的治療拓展新方向。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AM3B 可促進上皮間質化及影響p53 信號通路相關蛋白，在此基礎上探討其病理生理意義，為腫瘤治療提供了潛在的診斷與靶向治療靶點。然而，由于FAM3B 對糖代謝與腫瘤發(fā)展等方面的作用及其機制差異巨大，對FAM3B 表達調控機制仍有待進一步研究。此外，F(xiàn)AM3B 對人體脂肪代謝也有一定影響，但缺乏更多明確的認識，繼續(xù)研究可能會給心血管疾病治療提供穩(wěn)定靶點。隨著研究的深入，有望發(fā)現(xiàn)FAM3B基因的新功能，拓展對其的認識。