駱旭東，秦 舟，魏春燕，王治丹，陳昭陽，徐

（四川大學(xué)華西醫(yī)院臨床藥學(xué)部，四川 成都 610041）

妊娠合并腦出血是指妊娠期婦女存在CT 或磁共振（MRI）等影像學(xué)證據(jù)的腦實(shí)質(zhì)或蛛網(wǎng)膜下腔出血［1］，致殘率、死亡率高，嚴(yán)重危害妊娠期婦女及胎兒的生命安全［2］。藥物治療是疾病治療過程中不可缺少的一部分，對于妊娠期婦女更需謹(jǐn)慎。孕婦對很多藥物會產(chǎn)生不良反應(yīng)，可能導(dǎo)致胎兒畸形甚至死亡。如何平衡妊娠期患者藥物的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，一直是困擾臨床醫(yī)師的用藥難題。妊娠期合并腦出血的病例臨床少見，且治療難度和風(fēng)險(xiǎn)極大。本研究中探討了臨床藥師在1 例妊娠期合并腦出血患者藥物治療過程中的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為妊娠期患者的藥學(xué)服務(wù)提供參考。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，23 歲，孕20 周。2019 年12 月1 日，無明顯誘因突發(fā)意識障礙，疼痛刺激無反應(yīng)，入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療。頭顱CT 報(bào)告提示，右側(cè)顳頂葉腦出血?；颊咦孕刑K醒后感頭痛頭昏，并多次嘔吐。轉(zhuǎn)診于四川大學(xué)華西醫(yī)院，急診行頭顱CT，以“腦出血”收入神經(jīng)外科。體格檢查示，配合檢查，神志清晰，對答基本切題，雙側(cè)瞳孔圓形等大，直徑約為3 mm，對光反射靈敏，心、肺、腹查體無特殊，左側(cè)肌力0 級，右側(cè)肌力Ⅳ級，肌張力正常。頭顱CT 血管造影提示，1）右側(cè)額頂葉腦出血；2）右側(cè)額葉腦血管畸形。12 月2 日，患者局部麻醉下行全腦血管造影，提示右側(cè)額頂葉動靜脈畸形。12 月3 日查房指示，患者手術(shù)指征明確，當(dāng)日全身麻醉下行“右側(cè)頂葉動靜脈畸形切除+血管重建+竇修補(bǔ)術(shù)”。術(shù)后轉(zhuǎn)入外科重癥監(jiān)護(hù)室繼續(xù)治療。入院診斷：1）右側(cè)額頂葉腦出血；2）右側(cè)額葉血管畸形；3）孕20 周。

2 治療經(jīng)過

2019 年12 月2 日，予鹽酸右美托咪定注射液400μg，微量泵泵入，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜；甘露醇注射液250 mL，每8 h 1 次，靜脈注射，防治腦水腫導(dǎo)致的顱內(nèi)壓增高。擬采用注射用丙戊酸鈉400 mg，每12 h 1 次，預(yù)防癲癇，臨床藥師與醫(yī)師溝通，考慮該藥對胎兒的不良影響，后改為左乙拉西坦注射用濃溶液（規(guī)格為5 mL ∶500 mg）500 mg，每8 h 1 次，預(yù)防癲癇。與醫(yī)師討論后，選擇注射用泮托拉唑40 mg，每日1 次，預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。12 月3 日，患者訴頭痛、頭昏等癥狀，肢體檢查較前無明顯變化，當(dāng)日在全身麻醉下行“右側(cè)頂葉動靜脈畸形切除+血管重建+竇修補(bǔ)術(shù)”，顱內(nèi)壓為3 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）。術(shù)后轉(zhuǎn)入外科重癥監(jiān)護(hù)室治療。防止顱內(nèi)壓增高治療同前。加用鹽酸昂丹司瓊注射液4 mg，每日1 次，治療嘔吐；鹽酸右美托咪定注射液200 μg 聯(lián)合枸櫞酸芬太尼注射液0.5 mg，微量泵泵入，鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜。應(yīng)激性潰瘍防治方案同前。12 月4 日，測得患者顱內(nèi)壓為13 mmHg。甘露醇注射液脫水治療、預(yù)防癲癇治療、嘔吐對癥治療、應(yīng)激性潰瘍預(yù)防均同前。12 月5 日，患者未述頭痛頭昏，肢體檢查較前無明顯變化，轉(zhuǎn)回普通病房。改為左乙拉西坦片500mg，每日2 次。甘露醇注射液調(diào)整為125mL，每8 h 1 次。停用枸櫞酸芬太尼注射液，改為鹽酸右美托咪定注射液400 μg。12 月6 日，患者精神較差，頭痛不適，煩躁，瞳孔正常，顱內(nèi)壓為11 mmHg。患者左側(cè)肢體活動度及肢體肌力較前輕微好轉(zhuǎn)。停用鹽酸右美托咪定注射液，改用地佐辛注射液15 mg，微量泵泵入，其余治療同前。12 月7 日至10 日，治療同前。12 月10 日出院。治療經(jīng)過見表1。

表1 患者藥物治療過程Tab.1 Medication process of patients

3 討論

3.1 脫水降顱內(nèi)壓

根據(jù)《中國腦血管病臨床管理指南》推薦，對腦出血顱內(nèi)壓增高的患者可給予甘露醇注射液降顱內(nèi)壓，個(gè)體化制訂用量及療程［3］。美國心臟協(xié)會／美國卒中協(xié)會針對醫(yī)療專業(yè)人員的《自發(fā)性腦出血管理指南》提出，因腦出血繼發(fā)的顱內(nèi)壓增高可使用甘露醇注射液［4］。甘露醇注射液為美國食品和藥物管理局（FDA）C 級（可能有害）妊娠藥物，患者使用該藥治療的獲益大于其潛在風(fēng)險(xiǎn)。一旦腦出血并發(fā)嚴(yán)重的顱內(nèi)壓增高，可危及母兒生命［5］，故術(shù)前和術(shù)后均使用甘露醇注射液脫水治療。12 月3 日，顱內(nèi)壓為3 mmHg，12 月4 日，顱內(nèi)壓為13 mmHg，成人的正常值應(yīng)小于15 mmHg。鑒于術(shù)后出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高，停藥可導(dǎo)致病情加重，長期大劑量使用甘露醇注射液又可導(dǎo)致胎兒缺氧或電解質(zhì)紊亂［6］，臨床藥師與醫(yī)師討論，并權(quán)衡利弊后考慮降低甘露醇注射液用量。12 月6 日，復(fù)查顱內(nèi)壓為11 mmHg，療效佳。甘露醇注射液的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括滲透性腎病，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測肌酐清除率。12 月3 日和12 月8 日，肌酐清除率分別為117.0，137.0 mL／min，未見明顯腎功能損害。

3.2 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜

術(shù)后劇烈頭痛可使患者躁動不安，導(dǎo)致局部腦缺血加重而使病情惡化。鹽酸右美托咪定注射液是外科重癥監(jiān)護(hù)室常用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥，對中樞α2腎上腺素受體選擇性較強(qiáng)，與阿片類藥物合用可減少阿片類藥物的劑量，減少阿片類藥物的成癮、便秘、嘔吐、排便困難等不良反應(yīng)的發(fā)生。枸櫞酸芬太尼注射液作用于μ 受體，鎮(zhèn)痛效果較好，用于各種癌痛和術(shù)后各種劇烈疼痛，能使患者在對外界漠不關(guān)心的狀態(tài)下仍能合作，易成癮。地佐辛注射液鎮(zhèn)痛強(qiáng)度與嗎啡相當(dāng)，體內(nèi)代謝快，藥物濫用傾向低，呼吸抑制率低，安全性較高。鹽酸右美托咪定注射液聯(lián)合枸櫞酸芬太尼注射液或地佐辛注射液可使患者的治療過程更加安全舒適，不良反應(yīng)更少［7］。

12 月2 日入院時(shí)，患者頭痛劇烈，臨床藥師與醫(yī)師討論后決定使用鹽酸右美托咪定注射液。12 月3 日術(shù)后，轉(zhuǎn)入外科重癥監(jiān)護(hù)室。為防止術(shù)后頭痛加劇，與醫(yī)師討論后加用枸櫞酸芬太尼注射液500 μg，并調(diào)整鹽酸右美托咪定注射液劑量為200 μg。12 月5 日，患者意識清楚，對答切題，未述頭痛，情況好轉(zhuǎn)，建議醫(yī)師停用枸櫞酸芬太尼注射液，醫(yī)師予以采納。12 月6 日，患者精神狀態(tài)較差，查房時(shí)極不配合，且情緒激動易怒。與醫(yī)師討論后懷疑為鹽酸右美托咪定注射液長時(shí)間使用導(dǎo)致不良反應(yīng)，后更換鎮(zhèn)痛藥。腦出血患者在聯(lián)用甘露醇注射液和地佐辛注射液后頭痛癥狀緩解［8］，且相較于鹽酸右美托咪定注射液，地佐辛注射液使患者發(fā)生焦躁不安、焦慮等不良情緒的概率更低，故改為地佐辛注射液15 mg 微量泵泵入治療。12 月7 日至10 日，采用地佐辛注射液治療頭痛，患者精神狀況較前好轉(zhuǎn)，情緒明顯改善。使用藥期間，患者心率未明顯降低、心律不齊。12 月4 日，血壓偏高，為141／65 mmHg；12 月5 日，血壓偏低，為92／52 mmHg。12 月3 日和12 月8 日的血生化結(jié)果均顯示，患者肌酐和轉(zhuǎn)氨酶均正常，表明鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜治療未明顯影響患者的肝、腎功能。

3.3 預(yù)防癲癇

患者入院當(dāng)日，擬用注射用丙戊酸鈉預(yù)防癲癇。臨床藥師查房時(shí)，立即與醫(yī)師溝通。丙戊酸鈉為FDA D 級（孕婦慎用）妊娠藥物，妊娠期間使用，胎兒出現(xiàn)神經(jīng)管畸形、尿道下裂、先天性心臟病、唇腭裂風(fēng)險(xiǎn)高。左乙拉西坦和拉莫三嗪的風(fēng)險(xiǎn)相對較低，為FDA C 級妊娠藥物。研究表明，拉莫三嗪與胎兒的先天無腦畸形和大血管錯(cuò)位相關(guān)，但尚未發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦與任何胎兒的先天畸形存在確切關(guān)系［9］?？紤]左乙拉西坦相較于拉莫三嗪對于胎兒可能更安全，妊娠早、中、晚期，兩藥的清除率較正常狀態(tài)下有較大差異。拉莫三嗪在妊娠期的清除率為正常狀態(tài)下的197%，236%，248%［10］；左乙拉西坦的清除率為98%，207%，97%［11］。相較于拉莫三嗪，左乙拉西坦在安全性和血藥濃度的維持上更佳。臨床藥師建議醫(yī)師使用左乙拉西坦預(yù)防癲癇發(fā)作。入院時(shí)患者劇烈嘔吐，故推薦使用左乙拉西坦注射用濃溶液，其藥品說明書推薦使用時(shí)間為4 d，故12 月5 日告知醫(yī)師改為片劑口服，醫(yī)師采納建議。

3.4 預(yù)防應(yīng)激性潰瘍

應(yīng)激性潰瘍在重大疾病或嚴(yán)重心理創(chuàng)傷患者中非常常見。潰瘍一旦形成，若不處理，可能造成嚴(yán)重的胃腸道出血，加重病情。注射用艾司奧美拉唑和注射用泮托拉唑?yàn)榕R床常用抑酸藥，用于應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防?；颊呷朐寒?dāng)日，臨床藥師和醫(yī)師就患者的抑酸治療進(jìn)行了溝通，告知醫(yī)師注射用泮托拉唑和注射用艾司奧美拉唑分別為FDA B 級和C 級妊娠藥物，建議使用注射用泮托拉唑預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，醫(yī)師采納建議。

3.5 預(yù)防嘔吐

根據(jù)美國產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會發(fā)布的《妊娠期惡心嘔吐指南》［12］推薦，多巴胺拮抗劑甲氧氯普胺和5-羥色胺受體抑制劑昂丹司瓊均可作為妊娠期惡心嘔吐的治療藥物，且均為FDA B 級妊娠藥物。一項(xiàng)來自英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）的警示顯示，甲氧氯普胺有導(dǎo)致短期錐體外系疾病和遲發(fā)型運(yùn)動障礙的風(fēng)險(xiǎn)，長時(shí)間或大劑量使用后風(fēng)險(xiǎn)超過治療獲益。鑒于患者原發(fā)疾病為腦出血，使用甲氧氯普胺帶來的治療風(fēng)險(xiǎn)不利于原發(fā)疾病的康復(fù)，和醫(yī)師溝通后，選擇鹽酸昂丹司瓊注射液治療惡心嘔吐，療效佳，用藥后未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3.6 其他

入院時(shí)，患者白蛋白為23.7 g／L，給予人血白蛋白20 g，每12 h 1 次補(bǔ)蛋白。12 月8 日，白蛋白（38.8 g／L）基本正常，療效佳。入院時(shí)，患者低鈉、低鈣，給予鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液500 mL，每日1 次，糾正。12 月4 日，血?dú)夥治鼋Y(jié)果顯示，鈉139.4 mmol／L，鉀3.6 mmol／L，鈣1.110 mmol／L，鈣稍低，其余正常。出院前復(fù)查電解質(zhì)，鈉鉀鈣結(jié)果正常，鎂稍低，療效佳。出院當(dāng)天，患者神志清晰，頭痛癥狀較入院時(shí)基本康復(fù)，僅偶爾輕微疼痛但可耐受，無頭昏、惡心嘔吐癥狀。入院時(shí)左下肢肌張力0 級，疼痛刺激無反應(yīng)，出院時(shí)肌張力正常，痛覺正常。經(jīng)過治療，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)入康復(fù)科繼續(xù)治療。住院期間，患者未發(fā)生感染。為減少藥物對母兒的傷害，故未給予藥物預(yù)防腦血管痙攣。

3.7 小結(jié)

本例患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，體現(xiàn)了臨床藥師病區(qū)查房的重要性。外科醫(yī)師精于手術(shù)而對藥物的研究并不深入，臨床藥師的參與更能發(fā)現(xiàn)治療過程中藥物選擇的不足，當(dāng)臨床藥師和醫(yī)師通力配合時(shí)，治療方案更加安全有效。對于妊娠期患者，臨床藥師應(yīng)密切關(guān)注其藥物治療過程，深入分析不同藥物對母兒的潛在危害。治療期間，能不用藥物時(shí)堅(jiān)決不用；選擇藥物時(shí)應(yīng)按A 級至D 級的原則；同一類藥物存在多重選擇時(shí)，要警惕經(jīng)驗(yàn)性選藥，并通過查閱文獻(xiàn)結(jié)合患者基礎(chǔ)疾病特點(diǎn)推薦相對安全的藥物。