肖武強(qiáng) 蘇立杰 楊璐瑜 吳先正 李慶云

血漿纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)IB)和D-二聚體水平是反映機(jī)體微血栓形成和降解過(guò)程中的重要指標(biāo)，新型冠狀病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019， COVID-19)死亡患者尸體解剖標(biāo)本多個(gè)器官(肺、心臟、肝臟、腎臟)均見(jiàn)到微血栓形成[1]。本文通過(guò)回顧性分析281例COVID-19臨床資料，探討纖維蛋白原和D-二聚體對(duì)COVID-19患者住院期間死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值，為優(yōu)化診療策略提供一定的依據(jù)。

資料與方法

一、對(duì)象和方法

回顧性收集2020年1月1日至2020年2月29日，武漢大學(xué)附屬武漢市第三醫(yī)院光谷院區(qū)集中收治的281例確診的COVID-19患者的臨床資料，收集基線資料(性別、年齡、既往病史、住院天數(shù))、臨床資料(臨床癥狀、指脈氧、體溫、臨床分型、預(yù)后)、實(shí)驗(yàn)室檢查[血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、常規(guī)生化指標(biāo)、凝血與纖溶指標(biāo)]。按預(yù)后分組后，就死亡組和存活組兩組進(jìn)行比較分析，并探索預(yù)后相關(guān)的指標(biāo)。研究經(jīng)武漢大學(xué)附屬武漢市第三醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照國(guó)家衛(wèi)生健康委的新型冠狀病毒肺炎診療方案[1-4]，診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)流行病學(xué)病史；(2)臨床表現(xiàn)：有發(fā)熱及呼吸道癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞正常或降低，胸部CT符合COVID-19影像學(xué)表現(xiàn)；(3)病毒學(xué)檢測(cè)證實(shí)新型冠狀病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Corona Virus2,SARS-CoV-2)核酸檢測(cè)均為陽(yáng)性。確診病例收入院后，完善檢查，進(jìn)一步臨床分型：(1)輕型：臨床癥狀輕微，無(wú)明顯影像學(xué)肺炎表現(xiàn)；(2)普通型：有臨床癥狀，且影像學(xué)有肺炎表現(xiàn)，但無(wú)明顯低氧血癥(SPO2>93%)；(3)重型：存在低氧血癥(SPO2≤93%或動(dòng)脈血氧分壓/吸入氧濃度≤300 mmHg)，呼吸頻率≥30次/分，肺部影像學(xué)24-48小時(shí)進(jìn)展>50%；(4)危重型：伴有休克或器官功能衰竭(呼吸衰竭、心肝腎功能衰竭等，需要呼吸支持或其他器官功能支持進(jìn)ICU治療)。研究中特殊定義，高齡：年齡≥70歲；淋巴細(xì)胞減少：淋巴細(xì)胞絕對(duì)值≤1.0×109/L；肌鈣蛋白(Troponin, TnI)≥0.05 ng/mL為肌鈣蛋白升高，BNP(Brain Natriuretic Peptide)≥35 pg/mL為BNP升高[5]； D-二聚體≥1.0 mg/L為D-二聚體升高，纖維蛋白原(FIB)≥5 g/L為纖維蛋白原升高。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、基線情況

281例患者中男性157例(55.9%)，女性124例(44.1%)，平均年齡56.7±13.7歲(24-97歲)，平均住院天數(shù)17.1±8.2天。普通型80例(28.5%)，重型132例(47.0%)，危重型69(24.6%)，死亡患者65例(23.1%)。合并一種以上基礎(chǔ)疾病171例(61.2%)，有吸煙史患者53例(18.9%)。癥狀以發(fā)熱(258，91.8%)、干咳(198，70.5%)、咽痛(194，69.0%)最常見(jiàn)，其次是胃腸道癥狀(141，50.2%)、胸痛(135，48.0%)和呼吸困難(131，46.6%)(表1)。

二、死亡組和存活組臨床情況比較

1 基線資料比較 以卡方檢驗(yàn)比較死亡組和存活組患者基線資料的差異，死亡組患者平均年齡及高齡患者占比高于存活組，有基礎(chǔ)疾病的患者死亡率高于無(wú)基礎(chǔ)疾病者(P<0.05)；吸煙者占比在兩組間未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

表1 281例患者的基線情況

表2 存活組和死亡組基線比較

2 癥狀比較 以隨機(jī)區(qū)組t檢驗(yàn)比較兩組體溫和指脈氧差異，以卡方檢驗(yàn)比較兩組癥狀差異，死亡組患者呼吸困難、肌肉酸痛的比例高于存活組，而干咳的比例低于存活組(P<0.05)，死亡組指脈氧飽和度明顯低于存活組(P<0.001)(表3)。

表3 存活組和死亡組癥狀比較

3 實(shí)驗(yàn)室檢查比較

以隨機(jī)區(qū)組t檢驗(yàn)比較死亡組和存活組患者實(shí)驗(yàn)室檢查的差異，死亡組患者血紅蛋白水平低于存活組,淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于存活組，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞高于存活組，炎癥指標(biāo)C-反應(yīng)蛋白死亡組高于存活組(P<0.05)；生化檢查：死亡組患者谷草轉(zhuǎn)氨酶(Aspartate Amino Transferase,AST)、尿素氮(Blood Urea Nitrogen,BUN)水平高于存活組，而血漿白蛋白水平死亡組低于存活組(P<0.05)；心肌損傷指標(biāo)：死亡組患者TnI、BNP水平均高于存活組(P<0.01)，凝血纖溶指標(biāo)：死亡組患者D-二聚體、纖維蛋白原水平均高于存活組(P<0.0001)，兩組患者凝血指標(biāo)國(guó)際化標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.658)(表4)。

表4 存活組和死亡組實(shí)驗(yàn)室檢查比較

4 死亡危險(xiǎn)因素探討

結(jié)合1-4的分析結(jié)果，以患者住院期間是否死亡為因變量，以患者是否存在基礎(chǔ)疾病、是否屬于高齡患者，以及實(shí)驗(yàn)室檢查是否存在低蛋白血癥、BNP升高、TnI升高、D-二聚體升高、FIB升高、淋巴細(xì)胞減少為自變量，做Cox回歸，研究患者住院期間死亡的危險(xiǎn)因素(表5)，提示淋巴細(xì)胞減少、低蛋白血癥、心肌損傷標(biāo)志物(BNP、TnI)升高、凝血纖溶指標(biāo)(FIB、D-二聚體)升高是患者住院期間死亡的危險(xiǎn)因素。

表5 Cox回歸結(jié)果

分別繪制FIB和D-二聚體預(yù)測(cè)患者住院期間死亡的ROC曲線，計(jì)算FIB的界值為8.11 g/L((AUC=0.764，敏感度0.785，特異度0.847))；D-二聚體界值為2.00 mg/L(AUC=0.896，敏感度0.80，特異度0.755)。以ROC曲線評(píng)估FIB≥8.11 g/L，D-二聚體≥2.00 mg/L聯(lián)合預(yù)測(cè)患者住院期間死亡風(fēng)險(xiǎn)，曲線下面積(AUC)=0.898，敏感度0.80，特異度0.81(圖1)。

圖1 FIB、D-二聚體以及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)患者住院期間死亡的ROC曲線

討 論

SARS-CoV-2病毒通過(guò)S蛋白介導(dǎo)，結(jié)合人體多個(gè)器官(肺、心、腎、消化道等)廣泛分布的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶-2(Angiotensin Converting Enzyme,ACE-2)蛋白，侵入人體，引起大量的炎癥因子和炎性介質(zhì)的釋放，損傷多個(gè)器官的微血管系統(tǒng)，從而導(dǎo)致廣泛的微血管炎癥[6]。另一方面，全身炎癥反應(yīng)也影響了凝血功能，導(dǎo)致凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的活化，抑制了纖溶系統(tǒng)的激活，進(jìn)而造成多器官?gòu)V泛微血栓的形成[7]，全身多器官功能障礙，尤其是肺換氣功能障礙和心肌損傷，繼而引起持續(xù)性難以糾正的缺氧，誘發(fā)心跳驟停及猝死[8]。此外，凝血功能亢進(jìn)，大量纖維蛋白原形成并包被SARS-CoV-2病毒或其感染的細(xì)胞，影響機(jī)體特異性抗體對(duì)病毒的識(shí)別，致病毒免疫逃逸，從而使病程延長(zhǎng)或者病情反復(fù)。

本研究發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少、低蛋白血癥、心肌損傷標(biāo)志物(BNP、TnI)升高、凝血纖溶指標(biāo)(FIB、D-二聚體)升高，是患者住院期間死亡的危險(xiǎn)因素，與已發(fā)表的文獻(xiàn)報(bào)道相同[9-11]，淋巴細(xì)胞是最早關(guān)注的與病情及預(yù)后相關(guān)的危險(xiǎn)因素，之后心功能對(duì)病情和預(yù)后的影響也受到重視[12]。我們研究證實(shí)，重癥和死亡患者D-二聚體水平顯著升高，對(duì)該疾病病理生理機(jī)制的進(jìn)一步深入研究，尤其是之后病理解剖也證實(shí)了死亡患者多器官?gòu)V泛的微血栓形成，患者凝血與纖溶系統(tǒng)的功能障礙越來(lái)越受到臨床的關(guān)注。

綜合SARS-CoV-2病毒感染-全身炎癥反應(yīng)-凝血纖溶系統(tǒng)紊亂-多器官?gòu)V泛微血栓形成，這一病理生理過(guò)程，我們推測(cè)，早期抗炎聯(lián)合適當(dāng)?shù)目鼓委?，抑制全身炎癥反應(yīng)，防止多器官?gòu)V泛的微循環(huán)形成，可能是提高新型冠狀病毒肺炎救治成功率的一個(gè)途徑。目前已有相關(guān)文獻(xiàn)提出了該方案的可行性[7, 13]。因此，對(duì)于重癥和危重癥患者，在早期抗炎治療同時(shí)[14]，強(qiáng)調(diào)輔以適當(dāng)?shù)目鼓委煟蕴岣呔戎纬晒β省?/p>