黃小燕 王薈薈 張香紅 趙巖 余勤

作者單位：1. 730000 甘肅 蘭州，蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院

2. 730000 甘肅 蘭州，蘭州大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是一種常見(jiàn)的睡眠障礙，主要以夜間反復(fù)低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠片段化和交感神經(jīng)興奮為特征。根據(jù)1993-2013年公布的流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，大約有17%的女性和22%的男性存在睡眠呼吸暫停指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)≥5的狀態(tài)[1]。慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)定義為各種原因引起的慢性腎臟結(jié)構(gòu)和功能障礙，包括腎GFR正常和不正常的病理?yè)p傷、血液或尿液成分異常，及影像學(xué)檢查異常，或不明原因GFR下降(<60 mL/min)超過(guò)3個(gè)月。該病是近二十年來(lái)新認(rèn)定的非傳染性流行病，對(duì)公眾健康的威脅來(lái)自疾病自身導(dǎo)致的終末期腎功衰竭(end stage renal disease，ESRD)，巨額的醫(yī)療支出對(duì)于患者本身難以承受，對(duì)政府的醫(yī)療預(yù)算也是一個(gè)巨大的負(fù)擔(dān)[2]。近年來(lái)越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)OSA與CKD 之間存在雙向關(guān)系，無(wú)論是OSA還是CKD患者，都存在低生活質(zhì)量和常年心血管疾病的困擾，認(rèn)識(shí)二者之間的關(guān)系，早期有效的治療可以提升患者存活率和生活質(zhì)量。

流行病學(xué)特點(diǎn)

Millman等在1985年首次報(bào)道了OSA與CKD存在相關(guān)性的研究，29名血液透析的男性患者中12名被發(fā)現(xiàn)存在睡眠呼吸障礙癥狀，8名經(jīng)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)的ESRD患者中6名被確診為OSA[3]。與普通人群相比，CKD患者中OSA發(fā)病率要高出10倍，CKD急性加重期(eGFR<30mL/min)患者輕、中、重度OSA發(fā)病率分別為19%、34%、37%[4]。在eGFR≥60mL/min的CKD患者中OSA發(fā)病率為27%，eGFR<60mL/min的 CKD 患者中OSA發(fā)病率為41%，ESRD患者中OSA發(fā)病率高達(dá)50%～60%[5]，可見(jiàn)隨著腎功能下降，OSA發(fā)病率增高。同樣，OSA被認(rèn)為是CKD發(fā)生和發(fā)展的潛在非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素。與輕度OSA患者和無(wú)OSA人群相比，中度、重度的OSA患者表現(xiàn)出更明顯腎功能異常(更低GFR、更高尿微白蛋白排出量)，與年齡和性別相同的對(duì)照組相比OSA中CKD的發(fā)病率高出3倍[6]。

CKD加重OSA的病理生理機(jī)制

一、化學(xué)反射反應(yīng)性改變

代謝性酸中毒幾乎伴隨著CKD的整個(gè)病程，在CKD早期，腎小管重吸收碳酸氫根離子減少和分泌氫離子減少，隨著CKD進(jìn)展，GFR下降，腎小球?yàn)V過(guò)酸性代謝產(chǎn)物減少，代謝性酸中毒逐漸加重，幾乎所有終末期腎功衰竭患者均發(fā)生代謝性酸中毒[7]。酸中毒可以使外周和中樞化學(xué)感受器的敏感性增加，增加通氣閾值和/或敏感性導(dǎo)致呼吸控制系統(tǒng)循環(huán)增益增加，從而導(dǎo)致通氣不穩(wěn)定。Beecroft等[8]在測(cè)量ESRD患者的化學(xué)反射反應(yīng)性試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)睡眠呼吸暫停和終末期腎臟疾病患者中樞和外周化學(xué)反射反應(yīng)都增強(qiáng)了。化學(xué)感受器控制的改變使得窒息閾值以下二氧化碳分壓的降低以及睡眠呼吸控制的微擾，導(dǎo)致睡眠過(guò)程中呼吸暫停之間短暫間隔著過(guò)度通氣形成惡性循環(huán)，最終引起OSA發(fā)病[9]。

二、咽部狹窄和體液轉(zhuǎn)移

OSA發(fā)病部分源于咽部狹窄，既往的研究發(fā)現(xiàn)ESRD患者也存在不同程度的咽部形態(tài)改變，這也為CKD導(dǎo)致OSA提供了另外一個(gè)機(jī)制假說(shuō)[10]。與正常腎功能的OSA患者比較，合并ESRD的OSA患者存在咽部狹窄，Lyons等[11]最近的研究發(fā)現(xiàn)，相比較于不合并OSA的ESRD患者，合并OSA的ESRD患者總體細(xì)胞外液容量明顯增加；患者M(jìn)RI提示上呼吸道液體容量積累，來(lái)自于腿部的液體轉(zhuǎn)移，特別是夜間腿部向頸部液體轉(zhuǎn)移[12]。CKD患者水鈉儲(chǔ)溜引起機(jī)體液體負(fù)荷增加，頸圍和上呼吸道阻力增加，導(dǎo)致肺水腫和肺容量的減少，最終引起OSA發(fā)病。

三、尿毒癥神經(jīng)肌肉病變

隨著CKD進(jìn)一步進(jìn)展，腎小球?yàn)V過(guò)率進(jìn)行性下降，與氧化應(yīng)激、自由基活性相關(guān)的尿毒癥毒素(胍化合物、甲狀旁腺激素、肌醇)的積累導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)和自主神經(jīng)損傷，從而導(dǎo)致尿毒癥肌病和神經(jīng)病變，可以直接造成上氣道肌肉不規(guī)則塌陷，將加重OSA發(fā)病[13]。

OSA加重CKD的病理生理機(jī)制

一、腎臟缺氧

雖然腎臟作為人體內(nèi)血液灌注最豐富的器官之一，大概接受1/4心臟靜息排出量，但通過(guò)腎臟的總耗氧量不到10%，因而腎臟對(duì)缺氧十分敏感。一項(xiàng)關(guān)于兔在低氧血癥狀態(tài)下，腎皮質(zhì)和髓質(zhì)氧耗量的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)動(dòng)脈血氧含量降低5%～8%的時(shí)，腎皮質(zhì)和髓質(zhì)的氧分壓明顯降低，當(dāng)氧通氣量降低11%時(shí)，eGFR也隨之下降了36%[14]。OSA患者的本質(zhì)為慢性間歇性缺氧，可引起腎臟組織缺氧，誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變，促進(jìn)腎間質(zhì)纖維化，引起腎小管周毛細(xì)血管損傷，進(jìn)而造成早期腎臟損傷，隨著缺氧程度增加也將導(dǎo)致早期腎損害往CKD進(jìn)一步的發(fā)展[15]。此外，慢性的腎臟組織缺氧導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)線粒體功能障礙，細(xì)胞內(nèi)能量利用障礙，最后觸發(fā)細(xì)胞凋亡，也在CKD的發(fā)展過(guò)程中起重要作用[16]。

二、高血壓

流行病學(xué)研究顯示OSA與高血壓互為因果，相互作用，彼此加重。OSA可通過(guò)RASS系統(tǒng)激活、內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激等機(jī)制引起頑固性高血壓[17]。一項(xiàng)關(guān)于檢測(cè)高血壓患者，尿蛋白水平的橫斷面研究顯示，與不合并OSA的高血壓患者比較，合并OSA的高血壓患者尿蛋白的排除量明顯增加，并且尿蛋白的排除量水平與OSA嚴(yán)重程度相關(guān)，可能與高血壓引發(fā)腎臟硬化性腎小球病變、彌漫性腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化、腎小球及腎小管周圍纖維化和系膜肥大等有關(guān)，最后導(dǎo)致CKD發(fā)病[18]。

三、 交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)激活

多項(xiàng)證據(jù)表明交感神經(jīng)過(guò)度活躍會(huì)使腎功能惡化，并導(dǎo)致腎結(jié)構(gòu)損害，導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)活躍的因素就包括OSA[19]。Somers等[20]通過(guò)直接多單位神經(jīng)內(nèi)檢測(cè)交感神經(jīng)系統(tǒng)的活躍度發(fā)現(xiàn)，在清醒狀態(tài)OSA患者有著較高的交感神經(jīng)活躍度，并且隨著OSA嚴(yán)重程度不斷升高，相反如果治療OSA可以降低交感神經(jīng)興奮性。在一項(xiàng)對(duì)照研究中，通過(guò)檢測(cè)尿液去甲腎上腺素、甲腎上腺素、多巴胺水平發(fā)現(xiàn)，OSA患者尿中兒茶酚胺水平要高于正常組[21]。OSA患者體內(nèi)有著高水平的血管緊張素Ⅱ和醛固酮，RASS激活可以放大交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮作用，導(dǎo)致CKD的發(fā)生發(fā)展[22]。

四、氧化應(yīng)激與內(nèi)皮功能紊亂

OSA相關(guān)的慢性間歇性低氧類似于缺血再灌注狀態(tài)，可以干擾機(jī)體活性氧(ROS)、活性氮(RNS)和機(jī)體自由基清除和形成的平衡，啟動(dòng)氧化應(yīng)激，進(jìn)而產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷，從而引起腎臟結(jié)構(gòu)和功能的改變[23]。通過(guò)檢測(cè)OSA患者清晨血漿內(nèi)和呼出的氧化應(yīng)激標(biāo)記物，異前列腺素水平發(fā)現(xiàn)，OSA患者異前列腺素明顯高于對(duì)照組，提示OSA患者體內(nèi)高氧化應(yīng)激狀態(tài)[24]。通過(guò)動(dòng)脈內(nèi)注射維生素C后，可以觀察到OSA患者前臂血流量明顯增加，提示OSA患者毛細(xì)血管內(nèi)皮功能障礙可能與機(jī)體氧化應(yīng)激有關(guān)[25]。

治療

一、CPAP治療

持續(xù)氣道正壓通氣治療(CPAP)是中重度OSA患者的首選治療方式，眾多研究發(fā)現(xiàn)CPAP治療對(duì)于合并有CKD的OSA患者有助提升腎功能，經(jīng)CPAP治療后患者原本升高的濾過(guò)分?jǐn)?shù)降低，血漿醛固酮、尿蛋白排除量等下降和腎血漿流量升高，此外CPAP治療可以增加腎臟對(duì)血管緊張素Ⅱ的反應(yīng)及降低內(nèi)源性RASS系統(tǒng)的興奮[26]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，接受治療過(guò)程超過(guò)70%的夜間和治療時(shí)間超過(guò)4小時(shí)/夜CPAP治療的合并CKD的OSA患者，比不足上述治療時(shí)間的患者表現(xiàn)出更慢的腎小球?yàn)V過(guò)率降低和更加明顯的尿蛋白含量降低效果[27]。

二、非CPAP治療

針對(duì)不同OSA患者癥狀，每一種治療方案都有優(yōu)缺點(diǎn)，并且單獨(dú)的治療方法很難達(dá)到滿意的效果,接近1/3的OSA患者不能耐受CPAP治療的長(zhǎng)期慢性使用，因而轉(zhuǎn)向替代或者新興的治療方法。本綜述選擇了部分比較成熟或者有益效果的治療方法：(1)口腔矯治器(Oral appliances,OA)的設(shè)計(jì)原理為保持下頜骨或舌體前移位置，防止睡眠時(shí)上呼吸道塌陷。OA是一種簡(jiǎn)單、可逆、安靜且成本效益高的OSA患者治療方法，是繼CPAP之后治療OSA的第二大常用療法。與CPAP相比，由于OSA患者對(duì)OA依從性較高，OA同樣具有相似的長(zhǎng)期療效，可以改善睡眠，減少阻塞性呼吸暫停和低通氣，降低血壓，改善白天嗜睡和生活質(zhì)量[28]。(2)上氣道刺激(Upper airway stimulation,UAS)系統(tǒng)由呼吸傳感器、可編程植入脈沖發(fā)生器(IPG)和刺激電極組成，IPG向舌下神經(jīng)的前支傳遞與每個(gè)呼吸周期同步的刺激，舌頭向前突出，咽腔擴(kuò)大，從而解除氣道梗阻。在植入后12個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，從成功率和器械利用率來(lái)看，UAS治療表現(xiàn)出有限的不良事件和總體良好的結(jié)果，目前在國(guó)外已成為OSA的二線治療,但國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道[29]。(3)鼻腔呼吸末正壓通氣 (nEPAP)裝置由單向阻力閥組成，這些單向閥通過(guò)利用患者自身的呼吸，以最小的吸氣阻力產(chǎn)生正向的呼氣末壓力，以防止呼吸時(shí)上氣道塌陷。佩戴nEPAP裝置3個(gè)月后，PSG監(jiān)測(cè)顯示OSA患者AHI顯著減少[30]。(4)上氣道肌肉鍛煉(Oropharyngeal exercises)主要通過(guò)舌頭、軟腭和咽側(cè)壁等上氣道肌肉的一系列等長(zhǎng)和等張運(yùn)動(dòng), 加強(qiáng)口咽部肌肉鍛煉, 從而改善氣道狹窄及阻塞。以AHI和多導(dǎo)睡眠圖測(cè)定的最低血氧飽和度進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)3個(gè)月的運(yùn)動(dòng)鍛煉，白天嗜睡、睡眠質(zhì)量和阻塞性睡眠呼吸暫停的嚴(yán)重程度有所降低[31]。然而，目前尚缺乏以上治療方法可延緩CKD進(jìn)展的研究報(bào)道。

三、阻斷RASS系統(tǒng)

OSA相關(guān)的間歇性缺氧可以激活RASS系統(tǒng)，伴隨睡眠呼吸障礙的早期發(fā)病，除CPAP治療外，RAS阻斷劑已被提議作為OSA患者的藥物治療，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)可以降低OSA患者的動(dòng)脈壓、減少呼吸暫停頻率和AHI值[32]。鑒于RASS系統(tǒng)激活在CKD發(fā)病機(jī)制中的重要性，已經(jīng)證實(shí)應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)阻斷RASS系統(tǒng)，可以保護(hù)腎臟避免受到蛋白尿和腎功能下降的影響，并延緩向ESRD進(jìn)展[33]。也有研究者認(rèn)為年齡>65歲的老年患者應(yīng)該慎用ACEI或ARB藥物，高齡CKD患者停用ACEI或ARB后，eGFR反而有所改善[34]。

四、腎替代治療

透析是ESRD患者的主要方式之一，透析也可以通過(guò)有效清除患者體內(nèi)多余液體和毒素等改善合并ESRD的OSA患者的癥狀。Lyons等[35]發(fā)現(xiàn)通過(guò)超濾技術(shù)轉(zhuǎn)移體內(nèi)負(fù)荷液體可以將AHI >20/h的OSA患者，降低36%的AHI值緩解OSA。并且相比于持續(xù)腹膜透析(CAPD)，夜間腹膜透析(NPD)更能降低OSA患者的AHI值[36]。此外，ESRD患者接受腎移植手術(shù)后也可以通過(guò)降低AHI值從而緩解OSA[37]。

展 望

慢性腎臟病起病隱匿，同時(shí)患者往往忽略了OSA等非傳統(tǒng)腎臟危險(xiǎn)因素，從而錯(cuò)失早期治療時(shí)機(jī)，最后發(fā)展為腎衰竭。目前多項(xiàng)研究表明OSA和CKD的雙向關(guān)系，OSA患者需改變睡姿、減輕體重同時(shí)接受CPAP等治療，從而改善夜間低氧血癥、減輕全身炎癥、降低交感神經(jīng)活性，延緩腎臟損傷；ESRD患者也應(yīng)該接受合適的透析等治療避免體內(nèi)容量負(fù)荷增加而導(dǎo)致惡性結(jié)果。