簡(jiǎn)竹 阮航 韓麗 王迎難

作者單位：443000 湖北 宜昌，宜昌市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

Ⅰ型神經(jīng)型纖維瘤病(neurofibromatosis type Ⅰ，NFⅠ)是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病。臨床癥狀以多發(fā)的皮膚咖啡癍和神經(jīng)纖維瘤為主要臨床表現(xiàn)，極少累及胸壁內(nèi)側(cè)。本文通過(guò)對(duì)宜昌市第一人民醫(yī)院收治的以胸壁腫瘤為首發(fā)表現(xiàn)的Ⅰ型神經(jīng)型纖維瘤病1例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，闡述了胸壁腫瘤的正確診斷思路，幫助臨床醫(yī)生及時(shí)發(fā)現(xiàn)Ⅰ型神經(jīng)型纖維瘤病，避免或減少誤診、誤治。

病例資料

患者男，40歲，因“發(fā)現(xiàn)肺部陰影1天”于2020年5月7日收入我院。入院1天前于我院門診體檢，胸部CT提示：兩肺紋理清晰，氣管走形通暢，雙側(cè)胸壁可見(jiàn)2處軟組織影，右側(cè)病變大小約62mm×43mm，CT值約29 HU；左側(cè)病變大小約30mm×37mm，CT值約26 HU。病灶緊貼胸膜，呈膨脹性生長(zhǎng)，壓迫推擠周圍肺葉組織，與周圍組織界限清晰，無(wú)明顯浸潤(rùn)征象。雙側(cè)胸腔未見(jiàn)明顯積液。胸壁可見(jiàn)多發(fā)結(jié)節(jié)病灶(圖1，2)?；颊邿o(wú)咳嗽、咳痰、咯血、胸痛等不適癥狀。一般情況可，近期體重?zé)o下降。為進(jìn)一步明確肺部陰影性質(zhì)，遂收入我院。

圖1 患者肺部CT檢查結(jié)果，肺窗層面可見(jiàn)右側(cè)胸壁1處軟組織影

患者有神經(jīng)纖維瘤家族史，其母親及外婆均患有多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤(圖3)。既往無(wú)高血壓、冠心病、糖尿病、傳染病、外傷等病史。入院后查體：顏面部、胸背部、雙側(cè)上肢等多處皮膚可見(jiàn)多發(fā)皮下結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)質(zhì)韌，大小不等(0.5～2cm)，活動(dòng)度差，不易推動(dòng)，突出于皮面，表面可見(jiàn)色素沉著，大小不等，按之無(wú)觸痛、壓痛 (圖4)。肺部聽(tīng)診呼吸音弱，無(wú)啰音。心腹查體無(wú)異常。進(jìn)一步完善胸部增強(qiáng)CT提示：增強(qiáng)后可見(jiàn)兩側(cè)占位性病變不均勻強(qiáng)化，右側(cè)病灶約為45HU，左側(cè)病灶約為35HU(圖5，6)。頭部MRI:1)兩側(cè)額頂葉散在缺血灶；2)左側(cè)顳極蛛網(wǎng)膜囊腫可能；3)兩側(cè)上頜竇慢性炎癥；4)附見(jiàn)頭皮及頸部皮下多發(fā)結(jié)節(jié)。腰椎1-骶1CT：腰4～5椎間盤右側(cè)突出。余查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、癌胚抗原、CYFR211、NSE、SCCA等實(shí)驗(yàn)室檢查均未見(jiàn)異常。

圖3 患者家族遺傳系譜圖，患者母親及外婆均患該病，女兒未患病

初步分析患者病情，結(jié)合患者存在神經(jīng)纖維瘤家族史，查體全身多發(fā)皮下結(jié)節(jié)，考慮患者多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤的可能性大，但神經(jīng)源性腫瘤多累及縱隔，因此患者肺部陰影仍不能排除肺部惡性腫瘤、胸膜間皮瘤等的可能。為進(jìn)一步明確肺部結(jié)節(jié)性質(zhì)，于2020年5月13日在CT引導(dǎo)下行經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)，予以CT平掃確定右胸背部穿刺部位，取穿刺鞘針沿穿刺點(diǎn)以CT引導(dǎo)角度進(jìn)針約2cm到達(dá)腫塊位置，予以穿刺活檢槍穿取灰紅色肺組織1條。送檢病理回報(bào)：組織病理可見(jiàn)界限不清的長(zhǎng)梭形細(xì)胞增生，胞漿呈嗜酸性，混合少量短梭形細(xì)胞及神經(jīng)纖維，未見(jiàn)肺組織結(jié)構(gòu)(圖7)，診斷為多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤?；颊呱窠?jīng)纖維瘤病變廣泛，且無(wú)壓迫癥狀，故未處理出院，建議患者定期門診復(fù)查，出院后3個(gè)月隨訪患者病情穩(wěn)定，頭頸部及胸部結(jié)節(jié)無(wú)明顯增大。

討 論

一、疾病概述

多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤(Von Recklinghause)的發(fā)病率為1/3000～1/2600，包括神經(jīng)纖維瘤?、裥?NF-1)、神經(jīng)纖維瘤?、蛐?NF-2)和神經(jīng)鞘瘤病[1]。

圖4 肺部CT下可見(jiàn)皮膚多發(fā)皮下結(jié)節(jié) 圖5 患者肺部增強(qiáng)CT檢查結(jié)果，右側(cè)占位性病變不均勻強(qiáng)化 圖6 患者肺部增強(qiáng)CT檢查結(jié)果，左側(cè)占位性病變不均勻強(qiáng)化 圖7 患者右側(cè)胸壁腫瘤活組織病理(10×)，HE染色，可見(jiàn)界限不清的長(zhǎng)梭形細(xì)胞增生，胞漿呈嗜酸性，混合少量短梭形細(xì)胞及神經(jīng)纖維

NF-1是這三種疾病中最常見(jiàn)的一種[2]。神經(jīng)源性腫瘤大多累及縱隔，累及胸壁少見(jiàn)。國(guó)內(nèi)薛潔皓[3]于1998年首先發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了一例NF-1伴有胸壁受累的案例。

二、疾病病因

NF-1主要由位于17q11.2染色體上的腫瘤抑制基因突變引起，突變的類型有：(1)錯(cuò)義突變引起氨基酸被代替[4]；(2)無(wú)義突變引起蛋白截?cái)郲5]；(3)NF-2基因缺失[6]；(4)堿基缺失造成移碼突變[7]等。腫瘤抑制基因編碼的神經(jīng)纖維蛋白酶能將有活性的Ras-GTP水解為無(wú)活性的Ras-GDP，負(fù)性調(diào)節(jié)RAS細(xì)胞增殖通路，達(dá)到抑制細(xì)胞增殖的作用。當(dāng)NF-1腫瘤抑制基因突變，引起神經(jīng)纖維蛋白缺乏，導(dǎo)致RAS通路異?；罨?，激活SCF/KIT通路和MAPK通路(即Ras/Raf/MEK/ERK通路)，促進(jìn)腫瘤的增殖[8-9]。因此，罹患NF-1的患者容易合并各種腫瘤。

三、臨床表現(xiàn)

(1)皮膚癥狀：皮膚牛奶咖啡斑為其典型皮膚表現(xiàn)，其大小不等，平坦、形狀不規(guī)則，另外，全身及腋窩雀斑，也是其皮膚特征表現(xiàn)之一；(2)神經(jīng)癥狀：由于腫瘤對(duì)中樞神經(jīng)的壓迫，可出現(xiàn)記憶力減 退、智力障礙、癲癇等癥狀，另外，膠質(zhì)細(xì)胞增生、血管增生和骨骼畸形也可引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；(3)眼部癥狀：上眼瞼可見(jiàn)凸起結(jié)節(jié)，眼眶部可觸及腫塊。虹膜可見(jiàn)橙黃色粟粒樣的錯(cuò)構(gòu)瘤也是其特征表現(xiàn)。NF-1中30%～40%患有視神經(jīng)膠質(zhì)瘤，可出現(xiàn)眼球突出、視力減退等表現(xiàn)；(4)骨骼畸形：包括先天性骨發(fā)育異常、腫瘤壓迫與侵蝕等引起的骨骼改變，常見(jiàn)的骨改變包括脊柱側(cè)凸、椎體畸形及椎孔擴(kuò)大等。

四、診斷、鑒別診斷及治療：多發(fā)性神經(jīng)瘤的診斷主要依賴于該病的臨床特征。按照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院發(fā)布的Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：(1)≥6個(gè)牛奶咖啡斑;(2)腋窩和腹股溝區(qū)雀斑;(3)≥2個(gè)神經(jīng)纖維瘤或叢狀神經(jīng)纖維瘤;(4)直系親屬患有NFI;(5)視神經(jīng)膠質(zhì)瘤;(6)骨損害;(7)≥2個(gè)虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤。

NF-1出現(xiàn)胸壁受累極為罕見(jiàn)，多起源于肋間神經(jīng)，也可源自胸壁其他神經(jīng)。需要注意的鑒別診斷有：惡性神經(jīng)鞘瘤、胸膜間皮瘤、胸膜孤立性纖維瘤等，包括：(1)病變?yōu)閱伟l(fā)還是多發(fā)，NF1常出現(xiàn)多部位，多病灶，而惡性纖維鞘瘤在胸部多為單發(fā)，包膜不完整。(2)是否出現(xiàn)胸膜受累，NF1常為外生膨脹性生長(zhǎng)，無(wú)周圍組織浸潤(rùn)，而胸膜間皮瘤具有侵襲性，發(fā)展快，常伴大量胸腔積液和肋骨破壞。(3)瘤體是否帶蒂，大部分胸膜孤立性纖維瘤的瘤體可帶蒂，并隨呼吸運(yùn)動(dòng)或體位變化而活動(dòng)[11]。使用氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描(FDG-PET/CT)進(jìn)行病變特征分析可以用于區(qū)分神經(jīng)纖維瘤、MPNST。[12]1型神經(jīng)纖維瘤存在惡變可能，有數(shù)據(jù)表明大約8%～13%的NF-1可發(fā)生惡性神經(jīng)鞘瘤[13]。在本病例中，患者因雙側(cè)均有神經(jīng)纖維瘤，手術(shù)切除風(fēng)險(xiǎn)高，且患者目前無(wú)胸悶、氣喘等壓迫癥狀，因此對(duì)患者進(jìn)行密切隨訪觀察。

目前靶向治療成為熱點(diǎn)。神經(jīng)纖維瘤病臨床試驗(yàn)聯(lián)盟(NFCTC)針對(duì)患有1型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)性惡性疾病的個(gè)體進(jìn)行了128項(xiàng)治療試驗(yàn)[14]。Ras信號(hào)通路抑制劑的臨床效果不理想，索拉非尼在二期臨床試驗(yàn)中并不能有效延緩NF-1相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤的進(jìn)展[15]，但MEK抑制劑在NF-1小鼠模型中使腫瘤明顯縮小[16]，奠定了下一步臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)。另外，隨著對(duì)NF-1基因突變類型及表型的不斷探究，基因治療NF-1也具有很大的前景。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突