吳景艷，王彩娥，陳姣，王紅霞

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床試驗病房，河南 洛陽 471000

肝細(xì)胞肝癌是常見的惡性腫瘤，約占原發(fā)性肝癌的90%以上，發(fā)展迅速，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差。肝細(xì)胞肝癌的早期臨床癥狀較隱匿，大部分患者確診時已發(fā)展至中晚期階段，外科手術(shù)是其首選治療方式，但具備手術(shù)適應(yīng)證的患者僅占15%～20%，且術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。目前，經(jīng)導(dǎo)管動脈栓塞化 療（transcatheter arterialchemoembolization，TACE）是無法行手術(shù)切除術(shù)治療的原發(fā)性肝癌患者的首選治療方式之一，但并不能使腫瘤病灶完全壞死，殘留腫瘤可通過血管形成并建立側(cè)支循環(huán)，導(dǎo)致復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，影響遠(yuǎn)期療效。由此可見，對無法進(jìn)行手術(shù)、TACE及經(jīng)治療后復(fù)發(fā)進(jìn)展的患者進(jìn)行姑息性治療有一定的必要性。通過分析肝細(xì)胞肝癌的病理分子機(jī)制可知，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通過調(diào)控血管生成從而參與腫瘤發(fā)生與發(fā)展。阿帕替尼則是一種新型口服小分子抗血管生成藥物，能夠高度選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長因子受體 2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的表達(dá)。研究表明，經(jīng)TACE后，肝癌殘余組織細(xì)胞中VEGFR2的陽性表達(dá)率明顯升高，因此，基于阿帕替尼能夠選擇性抑制VEGFR2表達(dá)的藥理特點，認(rèn)為介入術(shù)后予以阿帕替尼治療可增強(qiáng)抗腫瘤效果?；诖?，本研究收集了60例晚期肝細(xì)胞肝癌患者的臨床資料，旨在探討阿帕替尼一線治療肝細(xì)胞肝癌的療效及對患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2018年1月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的晚期肝細(xì)胞肝癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理檢查確診為肝細(xì)胞肝癌；巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期為 C 期；肝功能 Child-Pugh分級為A級或B級；卡氏功能狀態(tài)評分＞60分；接受TACE治療；臨床及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受過化療；有化療、藥物禁忌證；合并其他惡性腫瘤；生存期不足3個月；有感染史或手術(shù)史；合并嚴(yán)重的凝血功能障礙；存在大量腹腔積液；合并自身免疫系統(tǒng)疾??；合并嚴(yán)重的全身性疾??；存在門靜脈瘺、肝靜脈瘺及門靜脈主干或左、右主干癌栓；妊娠期或哺乳期婦女；合并心、腎等重要器官嚴(yán)重功能不全。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入60例晚期肝細(xì)胞肝癌患者，依據(jù)治療方式的不同分為阿帕替尼組（n=36）和常規(guī)組（n=24）。阿帕替尼組中，男25例，女11例；年齡38～68歲，平均（46.91±7.02）歲；Child-Pugh分級：A級20例，B級16例；卡氏功能狀態(tài)評分68～80分，平均（74.31±5.69）分；病因：乙型肝炎19例，酒精性脂肪肝13例，其他4例。常規(guī)組中，男19例，女5例；年齡36～69歲，平均（47.23±7.31）歲；Child-Pugh分級：A級15例，B級9例；卡氏功能狀態(tài)評分70～82分，平均（75.08±6.32）分；病因：乙型肝炎15例，酒精性脂肪肝8例，其他1例。兩組患者的性別、年齡、Child-Pugh分級、卡氏功能狀態(tài)評分等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均接受常規(guī)影像學(xué)檢查以明確腫瘤的位置、大小，并行常規(guī)實驗室檢查。常規(guī)組患者接受TACE治療，并進(jìn)行止吐、保肝、抑酸等常規(guī)處理。TACE治療的具體方法：患者取平臥位，碘伏常規(guī)消毒，采用Seldinger法行股動脈穿刺，插入導(dǎo)管成功后進(jìn)行肝動脈造影，明確腫瘤位置，然后在腫瘤供血動脈處插入微導(dǎo)管，經(jīng)導(dǎo)管灌注表柔比星40 mg，再經(jīng)微導(dǎo)管注入碘化油3～5 ml進(jìn)行栓塞。

阿帕替尼組在常規(guī)組的治療基礎(chǔ)上接受阿帕替尼口服治療。于TACE后第3天開始服用阿帕替尼（每次500 mg，每日1次），服用4周后進(jìn)行CT、MRI復(fù)查，若影像學(xué)檢查提示腫瘤存在明顯血供，依據(jù)情況可追加TACE，TACE治療前后3天停用阿帕替尼?；颊咴谥委熯^程中若出現(xiàn)3級或3級以上嚴(yán)重不良反應(yīng)時，可酌情減少阿帕替尼劑量為250 mg，28天為1個治療周期，患者治療3個周期后評估臨床療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效 通過增強(qiáng)MRI結(jié)合CT評估兩組患者治療3個周期后的病灶控制情況，依據(jù)改良實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評價：①完全緩解（CR）。所有靶病灶均無動脈期增強(qiáng)；②部分緩解（PR）：靶病灶增強(qiáng)掃描動脈期的直徑總和縮小≥30%；③疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶的縮小程度未達(dá)到PR標(biāo)準(zhǔn)，且增大程度未達(dá)到PD標(biāo)準(zhǔn)；④疾病進(jìn)展（PD）：靶病灶增強(qiáng)掃描動脈期的直徑增大≥20%或有新的腫瘤灶出現(xiàn)?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平 治療前及治療3個周期后，于清晨采集兩組患者空腹靜脈采血3～5 ml，以3000 r/min（離心半徑15 cm）的速度離心10 min后收集血清，并于-20℃低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附測定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測兩組患者的血清熱休克蛋白90α（heat shock protein 90 alpha，HSP90α）、甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）水平。

1.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間，常規(guī)監(jiān)測兩組患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、心電圖等。依據(jù)美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）制定的常見不良事件評價標(biāo) 準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）4.0 版評價并比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，將不良反應(yīng)分為1級（輕度）、2級（中度）、3級（嚴(yán)重，有醫(yī)學(xué)意義但是不危及生命）、4級（危及生命）、5級（死亡）。

1.3.4 生存情況 采用電話、門診、走訪等形式對兩組患者術(shù)后進(jìn)行了至少1年的隨訪，每個月隨訪1次，以患者死亡或隨訪截止時間為隨訪終點。比較兩組患者的生存情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

阿帕替尼組患者的有效率為63.89%（23/36），高于常規(guī)組患者的37.50%（9/24），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=4.029，

P

＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清HSP90α、AFP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）；治療后，兩組患者的血清HSP90α、AFP水平均低于本組治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＜0.05）。治療后，阿帕替尼組患者的血清HSP90α、AFP水平均低于常規(guī)組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（

t

=2.029、4.711，

P

＜0.05）。（表 2）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（ng/ml，±s）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、心電圖等常規(guī)檢查結(jié)果均未見明顯異常。兩組患者均發(fā)生了≥3級的不良反應(yīng)，阿帕替尼組中，治療相關(guān)高血壓5例，蛋白尿3例，腹瀉3例，手足綜合征2例；常規(guī)組中，治療相關(guān)高血壓3例，蛋白尿2例，腹瀉2例，手足綜合征1例。阿帕替尼組患者≥3級不良反應(yīng)的總發(fā)生率為36.11%（13/36），常規(guī)組患者≥3級不良反應(yīng)的總發(fā)生率為33.33%（8/24）。兩組患者≥3級不良反應(yīng)的總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

P

＞0.05）。

2.4 生存情況的比較

截至隨訪結(jié)束，阿帕替尼組患者的中位生存時間為12個月（95%CI：10.29～13.71個月），長于常規(guī)組患者的10個月（95%CI：8.65～10.69個月），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

Z

=-2.322，

P

＜0.05）。阿帕替尼組患者的1年生存率為72.22%（26/36），高于常規(guī)組患者的41.67%（10/24），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（

χ

=5.602，

P

＜0.05）。

3 討論

原發(fā)性肝癌具有發(fā)病隱匿、惡性程度較高、治療困難、生存周期短、預(yù)后較差等特點，是世界公認(rèn)最嚴(yán)重的惡性腫瘤之一，手術(shù)切除或TACE能夠阻斷肝癌細(xì)胞的血供，殘癌組織能夠在多種作用機(jī)制下調(diào)控VEGFR2等血管生成因子的表達(dá)，因此，以VEGFR2為重要靶點的分子靶向治療成為臨床關(guān)注的重點。阿帕替尼是一種抗血管生成小分子藥物，其主要作用靶點為VEGF受體，通過抑制VEGF與受體結(jié)合阻斷VEGF/VEGFR2通路活化，從而減少血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移，抑制腫瘤血管生成，有效降低腫瘤微血管密度，發(fā)揮抗腫瘤作用；同時，阿帕替尼還可通過直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖從而發(fā)揮抗腫瘤作用；與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物相比，阿帕替尼可減少腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐藥性。既往相關(guān)研究指出，TACE后聯(lián)合運用阿帕替尼治療中晚期原發(fā)性肝癌能夠明顯提高患者的生存獲益，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，具有較好的抗腫瘤效果。

本研究將60例肝細(xì)胞肝癌患者依據(jù)治療方式的不同分為阿帕替尼組與常規(guī)組，常規(guī)組患者接受TACE治療，阿帕替尼組在TACE后配合服用阿帕替尼，結(jié)果顯示，阿帕替尼組的總有效率高于常規(guī)組，提示在TACE治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合阿帕替尼能夠提高近期療效，控制病情的穩(wěn)定，雖然仍有部分患者的近期療效未達(dá)到CR或PR，但患者的血清腫瘤標(biāo)志物水平均有所下降，且生存時間有所延長。惡性腫瘤屬于慢性疾病，帶瘤生存亦被臨床與學(xué)術(shù)界所認(rèn)可，上述研究結(jié)果提示，阿帕替尼對晚期肝細(xì)胞肝癌具有一定的治療意義，其并非僅是簡單地殺死腫瘤細(xì)胞，而是有效控制腫瘤細(xì)胞的惡性增殖，延長患者的生存期。

HSP90α對于生理、病理及應(yīng)激狀態(tài)下的細(xì)胞的正常生理作用具有重要的維持作用。研究證實，HSP90α還可表達(dá)于細(xì)胞表面，并分泌至細(xì)胞外發(fā)揮作用；分泌型HSP90α可在腫瘤患者的血液中被檢測到，其水平與腫瘤惡性程度呈明顯正相關(guān)；HSP90α與肝癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移及微血管浸潤等密切相關(guān)。AFP為肝癌相關(guān)特異性腫瘤標(biāo)志物，是臨床常用的實驗室指標(biāo)。研究指出，肝癌患者的AFP水平明顯高于正常人，推測其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展均具有一定的聯(lián)系。因此，HSP90α、AFP是評估肝癌患者病情嚴(yán)重程度及疾病轉(zhuǎn)歸的重要血清標(biāo)志物。本研究中，兩組患者治療后的HSP90α、AFP水平均低于本組治療前，說明TACE治療肝細(xì)胞肝癌及聯(lián)合阿帕替尼治療肝細(xì)胞肝癌均具有一定的療效，能夠改善血清腫瘤標(biāo)志物水平，但阿帕替尼組的臨床效果更優(yōu)，提示TACE聯(lián)合阿帕替尼能夠抑制腫瘤生長，控制病情惡性發(fā)展。

本研究通過比較兩組患者的生存情況發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼組患者的中位生存時間長于常規(guī)組患者，1年生存率高于常規(guī)組患者（P＜0.05），提示阿帕替尼治療晚期肝癌具有良好的遠(yuǎn)期療效，與其他抗腫瘤手段結(jié)合能夠提高患者的生存獲益。研究表明，51例口服750 mg阿帕替尼的晚期肝癌患者的中位生存期為9.8個月，70例口服850 mg阿帕替尼的晚期肝癌患者的中位生存期為4.2個月，而本研究阿帕替尼組患者口服500 mg阿帕替尼，中位生存期較長，對比上述研究結(jié)果，生存優(yōu)勢更加明顯，且用藥劑量更小，認(rèn)為可能原因為本研究納入的樣本量較少，且采取聯(lián)合治療的方式。

本研究中，兩組患者的3級以上不良反應(yīng)主要包括治療相關(guān)高血壓、蛋白尿、腹瀉和手足綜合征，均是抗血管生成藥物的常見不良反應(yīng)，多于3個月后出現(xiàn)，可通過停藥或減少劑量緩解癥狀，說明大多數(shù)不良反應(yīng)是一過性或可逆的，在臨床可控范圍內(nèi)。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況并無顯著差異，提示阿帕替尼的運用安全、可靠，不會明顯增加非預(yù)期不良反應(yīng)。

綜上所述，阿帕替尼配合其他治療手段能夠提高晚期肝細(xì)胞肝癌患者的臨床療效，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，提高生存獲益，且安全可靠，不會明顯增加不可預(yù)期不良反應(yīng)。但本研究仍存在不足之處，對于阿帕替尼服用的最佳劑量并未進(jìn)行研究，且隨訪時間過短，納入的樣本量較少，還有待進(jìn)一步深入分析。